Background Pulmonary cysts and spontaneous pneumothorax are presented in most patients with Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome, which is caused by loss of function mutations in the folliculin (FLCN) gene. The pathogenic mechanisms underlying the cystic lung disease in BHD are poorly understood. Methods Mesenchymal Flcn was specifically deleted in mice or in cultured lung mesenchymal progenitor cells using a Cre/loxP approach. Dynamic changes in lung structure, cellular and molecular phenotypes and signalling were measured by histology, immunofluorescence staining and immunoblotting. Results Deletion of Flcn in mesoderm-derived mesenchymal cells results in significant reduction of postnatal alveolar growth and subsequent alveolar destruction, leading to cystic lesions. Cell proliferation and alveolar myofibroblast differentiation are inhibited in the Flcn knockout lungs, and expression of the extracellular matrix proteins Col3a1 and elastin are downregulated. Signalling pathways including mTORC1, AMP-activated protein kinase, ERK1/2 and Wnt-β-catenin are differentially affected at different developmental stages. All the above changes have statistical significance (p<0.05). Conclusions Mesenchymal Flcn is an essential regulator during alveolar development and maintenance, through multiple cellular and molecular mechanisms. The mesenchymal Flcn knockout mouse model provides the first in vivo disease model that may recapitulate the stages of cyst development in human BHD. These findings elucidate the developmental origins and mechanisms of lung disease in BHD.

中文翻译：

---

肺泡发育需要间充质卵泡素：对 Birt-Hogg-Dubé 综合征中囊性肺病的影响

背景 肺囊肿和自发性气胸出现在大多数 Birt-Hogg-Dubé (BHD) 综合征患者中，这是由卵泡蛋白 (FLCN) 基因功能丧失突变引起的。BHD 囊性肺病的发病机制知之甚少。方法 使用 Cre/loxP 方法特异性删除小鼠或培养的肺间充质祖细胞中的间充质 Flcn。通过组织学、免疫荧光染色和免疫印迹测量肺结构、细胞和分子表型以及信号的动态变化。结果 中胚层来源的间充质细胞中 Flcn 的缺失导致出生后肺泡生长和随后肺泡破坏的显着减少，导致囊性病变。细胞增殖和肺泡肌成纤维细胞分化在 Flcn 敲除肺中受到抑制，细胞外基质蛋白 Col3a1 和弹性蛋白的表达被下调。包括 mTORC1、AMP 活化蛋白激酶、ERK1/2 和 Wnt-β-catenin 在内的信号通路在不同的发育阶段受到不同的影响。以上所有变化均具有统计学意义（p<0.05）。结论 间充质 Flcn 是肺泡发育和维持过程中必不可少的调节剂，通过多种细胞和分子机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。细胞外基质蛋白 Col3a1 和弹性蛋白的表达下调。包括 mTORC1、AMP 活化蛋白激酶、ERK1/2 和 Wnt-β-catenin 在内的信号通路在不同的发育阶段受到不同的影响。以上所有变化均具有统计学意义（p<0.05）。结论 间充质 Flcn 是肺泡发育和维持过程中必不可少的调节剂，通过多种细胞和分子机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。细胞外基质蛋白 Col3a1 和弹性蛋白的表达下调。包括 mTORC1、AMP 活化蛋白激酶、ERK1/2 和 Wnt-β-catenin 在内的信号通路在不同的发育阶段受到不同的影响。以上所有变化均具有统计学意义（p<0.05）。结论 间充质 Flcn 是肺泡发育和维持过程中必不可少的调节剂，通过多种细胞和分子机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。ERK1/2 和 Wnt-β-catenin 在不同的发育阶段受到不同的影响。以上所有变化均具有统计学意义（p<0.05）。结论 间充质 Flcn 是肺泡发育和维持过程中必不可少的调节剂，通过多种细胞和分子机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。ERK1/2 和 Wnt-β-catenin 在不同的发育阶段受到不同的影响。以上所有变化均具有统计学意义（p<0.05）。结论 间充质 Flcn 是肺泡发育和维持过程中必不可少的调节剂，通过多种细胞和分子机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。间充质 Flcn 敲除小鼠模型提供了第一个体内疾病模型，可以概括人类 BHD 中囊肿的发展阶段。这些发现阐明了 BHD 肺部疾病的发育起源和机制。