Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) have favorable cardiovascular outcomes in patients with diabetes. However, whether SGLT2i can improve obesity-related cardiac dysfunction is unknown. Sestrin2 is a novel stress-inducible protein that regulates AMPK–mammalian target of rapamycin (mTOR) and suppresses oxidative damage. The aim of this study was to determine whether empagliflozin (EMPA) improves obesity-related cardiac dysfunction via regulating Sestrin2-mediated pathways in diet-induced obesity. C57BL/6J mice and Sestrin2 knockout mice were fed a high-fat diet (HFD) for 12 weeks and then treated with or without EMPA (10 mg/kg) for 8 weeks. Treating HFD-fed C57BL/6J mice with EMPA reduced body weight and whole-body fat and improved metabolic disorders. Furthermore, EMPA improved myocardial hypertrophy/fibrosis and cardiac function and reduced cardiac fat accumulation and mitochondrial injury. Additionally, EMPA significantly augmented Sestrin2 levels and increased AMPK and endothelial nitric oxide synthase phosphorylation, but inhibited Akt and mTOR phosphorylation. These beneficial effects were partially attenuated in HFD-fed Sestrin2 knockout mice. Intriguingly, EMPA treatment enhanced the Nrf2/HO-1–mediated oxidative stress response, suggesting antioxidant and anti-inflammatory activity. Thus, EMPA improved obesity-related cardiac dysfunction via regulating Sestrin2-mediated AMPK-mTOR signaling and maintaining redox homeostasis. These findings provide a novel mechanism for the cardiovascular protection of SGLT2i in obesity.

中文翻译：

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Empagliflozin 通过调节高脂诱导的肥胖小鼠中的 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 在糖尿病患者中具有良好的心血管结局。然而，SGLT2i 是否能改善肥胖相关的心功能障碍尚不清楚。Sestrin2 是一种新型的应激诱导蛋白，可调节 AMPK-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 并抑制氧化损伤。本研究的目的是确定 empagliflozin (EMPA) 是否通过调节 Sestrin2 介导的饮食诱导肥胖中的通路来改善肥胖相关的心功能不全。给 C57BL/6J 小鼠和 Sestrin2 敲除小鼠喂食高脂肪饮食 (HFD) 12 周，然后用或不用 EMPA (10 mg/kg) 治疗 8 周。用 EMPA 治疗 HFD 喂养的 C57BL/6J 小鼠可减轻体重和全身脂肪并改善代谢紊乱。此外，EMPA 改善心肌肥大/纤维化和心脏功能，减少心脏脂肪堆积和线粒体损伤。此外，EMPA 显着提高了 Sestrin2 水平并增加了 AMPK 和内皮一氧化氮合酶磷酸化，但抑制了 Akt 和 mTOR 磷酸化。这些有益效果在喂食 HFD 的 Sestrin2 敲除小鼠中部分减弱。有趣的是，EMPA 治疗增强了 Nrf2/HO-1 介导的氧化应激反应，表明其具有抗氧化和抗炎活性。因此，EMPA 通过调节 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和维持氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍。这些发现为肥胖中SGLT2i的心血管保护提供了一种新机制。EMPA 显着增加了 Sestrin2 水平并增加了 AMPK 和内皮一氧化氮合酶磷酸化，但抑制了 Akt 和 mTOR 磷酸化。这些有益效果在喂食 HFD 的 Sestrin2 敲除小鼠中部分减弱。有趣的是，EMPA 治疗增强了 Nrf2/HO-1 介导的氧化应激反应，表明其具有抗氧化和抗炎活性。因此，EMPA 通过调节 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和维持氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍。这些发现为肥胖中SGLT2i的心血管保护提供了一种新机制。EMPA 显着增加了 Sestrin2 水平并增加了 AMPK 和内皮一氧化氮合酶磷酸化，但抑制了 Akt 和 mTOR 磷酸化。这些有益效果在喂食 HFD 的 Sestrin2 敲除小鼠中部分减弱。有趣的是，EMPA 治疗增强了 Nrf2/HO-1 介导的氧化应激反应，表明其具有抗氧化和抗炎活性。因此，EMPA 通过调节 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和维持氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍。这些发现为肥胖中SGLT2i的心血管保护提供了一种新机制。这些有益效果在喂食 HFD 的 Sestrin2 敲除小鼠中部分减弱。有趣的是，EMPA 治疗增强了 Nrf2/HO-1 介导的氧化应激反应，表明其具有抗氧化和抗炎活性。因此，EMPA 通过调节 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和维持氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍。这些发现为肥胖中SGLT2i的心血管保护提供了一种新机制。这些有益效果在喂食 HFD 的 Sestrin2 敲除小鼠中部分减弱。有趣的是，EMPA 治疗增强了 Nrf2/HO-1 介导的氧化应激反应，表明其具有抗氧化和抗炎活性。因此，EMPA 通过调节 Sestrin2 介导的 AMPK-mTOR 信号传导和维持氧化还原稳态来改善肥胖相关的心脏功能障碍。这些发现为肥胖中SGLT2i的心血管保护提供了一种新机制。