Yes-associated protein (YAP) and its paralog, transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ), play pivotal roles in promoting the progression of hepatocellular carcinoma. However, the regulatory mechanism underpinning aberrant activation of YAP/TAZ in hepatocellular carcinoma remains unclear. In this study, we globally profiled the contribution of deubiquitinating enzymes (DUB) to both transcriptional activity and protein abundance of YAP/TAZ in hepatocellular carcinoma models and identified ubiquitin-specific peptidase 10 (USP10) as a potent YAP/TAZ-activating DUB. Mechanistically, USP10 directly interacted with and stabilized YAP/TAZ by reverting their proteolytic ubiquitination. Depletion of USP10 enhanced polyubiquitination of YAP/TAZ, promoted their proteasomal degradation, and ultimately arrested the proliferation of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo . Expression levels of USP10 positively correlated with the abundance of YAP/TAZ in hepatocellular carcinoma patient samples as well as in N-nitrosodiethylamine (DEN)-induced liver cancer mice models. Collectively, this study establishes the causal link between USP10 and hyperactivated YAP/TAZ in hepatocellular carcinoma cells and provides a rationale for potential therapeutic interventions in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma harboring a high level of YAP/TAZ. Significance: These findings identify USP10 as a DUB of YAP/TAZ and its role in hepatocellular carcinoma progression, which may serve as a potential therapeutic target for hepatocellular carcinoma treatment.

中文翻译：

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USP10通过去泛素化和稳定YAP / TAZ促进肝细胞癌的增殖。

Yes相关蛋白（YAP）及其旁系同源物，具有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子，在促进肝细胞癌的进展中起关键作用。然而，尚不清楚肝细胞癌中支持YAP / TAZ异常激活的调控机制。在这项研究中，我们在肝细胞癌模型中全局分析了去泛素化酶（DUB）对YAP / TAZ转录活性和蛋白质丰度的贡献，并将泛素特异性肽酶10（USP10）确定为有效的YAP / TAZ激活DUB。从机理上讲，USP10通过还原蛋白水解泛素化直接与YAP / TAZ相互作用并使其稳定。USP10的耗尽增强了YAP / TAZ的多聚泛素化，促进了其蛋白酶体降解，并最终阻止了肝癌在体内外的增殖。在肝细胞癌患者样品以及N-亚硝基二乙胺（DEN）诱导的肝癌小鼠模型中，USP10的表达水平与YAP / TAZ的丰度呈正相关。总的来说，这项研究建立了USP10与肝细胞癌细胞中过度活化的YAP / TAZ之间的因果关系，并为潜在的治疗干预提供了高水平的YAP / TAZ肝细胞癌患者治疗的依据。意义：这些发现将USP10鉴定为YAP / TAZ的DUB及其在肝细胞癌进展中的作用，这可能成为肝细胞癌治疗的潜在治疗靶标。在肝细胞癌患者样品以及N-亚硝基二乙胺（DEN）诱导的肝癌小鼠模型中，USP10的表达水平与YAP / TAZ的丰度呈正相关。总的来说，这项研究建立了USP10与肝细胞癌细胞中过度活化的YAP / TAZ之间的因果关系，并为治疗具有高水平YAP / TAZ的肝细胞癌患者提供了可能的治疗手段。意义：这些发现将USP10鉴定为YAP / TAZ的DUB及其在肝细胞癌进展中的作用，这可能成为肝细胞癌治疗的潜在治疗靶标。在肝细胞癌患者样品以及N-亚硝基二乙胺（DEN）诱导的肝癌小鼠模型中，USP10的表达水平与YAP / TAZ的丰度呈正相关。总的来说，这项研究建立了USP10与肝细胞癌细胞中过度活化的YAP / TAZ之间的因果关系，并为潜在的治疗干预提供了高水平的YAP / TAZ肝细胞癌患者治疗的依据。意义：这些发现将USP10鉴定为YAP / TAZ的DUB及其在肝细胞癌进展中的作用，这可能成为肝细胞癌治疗的潜在治疗靶标。总的来说，这项研究建立了USP10与肝细胞癌细胞中过度活化的YAP / TAZ之间的因果关系，并为治疗具有高水平YAP / TAZ的肝细胞癌患者提供了可能的治疗手段。意义：这些发现将USP10鉴定为YAP / TAZ的DUB及其在肝细胞癌进展中的作用，这可能成为肝细胞癌治疗的潜在治疗靶标。总的来说，这项研究建立了USP10与肝细胞癌细胞中过度活化的YAP / TAZ之间的因果关系，并为治疗具有高水平YAP / TAZ的肝细胞癌患者提供了可能的治疗手段。意义：这些发现将USP10鉴定为YAP / TAZ的DUB及其在肝细胞癌进展中的作用，这可能成为肝细胞癌治疗的潜在治疗靶标。