Amplification of and oncogenic mutations in ERBB2, the gene encoding the HER2 receptor tyrosine kinase, promote receptor hyperactivation and tumor growth. Here we demonstrate that HER2 ubiquitination and internalization, rather than its overexpression, are key mechanisms underlying endocytosis and consequent efficacy of the anti-HER2 antibody-drug conjugates (ADC) ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in lung cancer cell lines and patient-derived xenograft models. These data translated into a 51% response rate in a clinical trial of T-DM1 in 49 patients with ERBB2-amplified or -mutant lung cancers. We show that cotreatment with irreversible pan-HER inhibitors enhances receptor ubiquitination and consequent ADC internalization and efficacy. We also demonstrate that ADC switching to T-DXd, which harbors a different cytotoxic payload, achieves durable responses in a patient with lung cancer and corresponding xenograft model developing resistance to T-DM1. Our findings may help guide future clinical trials and expand the field of ADC as cancer therapy. SIGNIFICANCE: T-DM1 is clinically effective in lung cancers with amplification of or mutations in ERBB2. This activity is enhanced by cotreatment with irreversible pan-HER inhibitors, or ADC switching to T-DXd. These results may help address unmet needs of patients with HER2-activated tumors and no approved targeted therapy.See related commentary by Rolfo and Russo, p. 643.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 627.

中文翻译：

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ERBB2 扩增或突变肺癌中细胞毒剂的 HER2 介导的内化。

ERBB2（编码 HER2 受体酪氨酸激酶的基因）的扩增和致癌突变促进受体过度活化和肿瘤生长。在这里，我们证明 HER2 泛素化和内化，而不是其过度表达，是内吞作用的关键机制，以及抗 HER2 抗体药物偶联物 (ADC) ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 的功效) 在肺癌细胞系和源自患者的异种移植模型中。这些数据在 49 名 ERBB2 扩增或突变肺癌患者的 T-DM1 临床试验中转化为 51% 的反应率。我们表明，与不可逆的泛 HER 抑制剂联合治疗可增强受体泛素化和随后的 ADC 内化和疗效。我们还演示了 ADC 切换到 T-DXd，它含有不同的细胞毒性有效载荷，在肺癌患者和相应的异种移植模型中对 T-DM1 产生耐药性实现了持久的反应。我们的研究结果可能有助于指导未来的临床试验并扩大 ADC 作为癌症治疗的领域。意义：T-DM1 在临床上对 ERBB2 扩增或突变的肺癌有效。通过与不可逆的 pan-HER 抑制剂共同治疗或 ADC 转换为 T-DXd 可以增强这种活性。这些结果可能有助于解决 HER2 激活肿瘤患者未得到满足的需求，并且没有批准的靶向治疗。参见 Rolfo 和 Russo 的相关评论，p。643.这篇文章在本期特刊中突出显示，p。627. 我们的研究结果可能有助于指导未来的临床试验并扩大 ADC 作为癌症治疗的领域。意义：T-DM1 在临床上对 ERBB2 扩增或突变的肺癌有效。通过与不可逆的 pan-HER 抑制剂共同治疗或 ADC 转换为 T-DXd 可以增强这种活性。这些结果可能有助于解决 HER2 激活肿瘤患者未得到满足的需求，并且没有批准的靶向治疗。参见 Rolfo 和 Russo 的相关评论，p。643.这篇文章在本期特刊中突出显示，p。627. 我们的研究结果可能有助于指导未来的临床试验并扩大 ADC 作为癌症治疗的领域。意义：T-DM1 在临床上对 ERBB2 扩增或突变的肺癌有效。通过与不可逆的 pan-HER 抑制剂共同治疗或 ADC 转换为 T-DXd 可以增强这种活性。这些结果可能有助于解决 HER2 激活肿瘤患者未得到满足的需求，并且没有批准的靶向治疗。参见 Rolfo 和 Russo 的相关评论，p。643.这篇文章在本期特刊中突出显示，p。627. 这些结果可能有助于解决 HER2 激活肿瘤患者未得到满足的需求，并且没有批准的靶向治疗。参见 Rolfo 和 Russo 的相关评论，p。643.这篇文章在本期特刊中突出显示，p。627. 这些结果可能有助于解决 HER2 激活肿瘤患者未得到满足的需求，并且没有批准的靶向治疗。参见 Rolfo 和 Russo 的相关评论，p。643.这篇文章在本期特刊中突出显示，p。627.