ABSTRACT Acrylamide (AA) is an important product of the Maillard reaction. Studies have demonstrated that AA caused oxidative stress damage in liver, which in turn triggered an inflammatory response, and the activation of NOD-like receptor protein-3 (NLRP3) inflammasome played a key factor in regulating inflammation. Therefore, we hypothesized NLRP3 inflammasome activation was involved in AA-induced inflammatory response. AA induced the reactive oxygen species (ROS) overproduction, accompanied by the MAPK pathway activation, which resulted in NLRP3 inflammasome formation, and eventually increased IL-1β and IL-18 release. The activation of the MAPK pathway was inhibited when using ROS scavenger (NAC). And when MAPK selective inhibitors were used, KCs viability was increased though AA-treated. Meanwhile the NLRP3 inflammasome activation was inhibited, which decreased the release of the cellular inflammatory secretion factors IL-1β and IL-18. Overall, the activation of ROS-MAPK-NLRP3-IL-1β signalling axis induced by AA plays an important role in the process of inflammation. Signaling pathways involved in inflammation induced by AA. After AA stimulated KCs, a large amount of ROS were released. ROS activated MAPK signaling pathway to promote the activation of NLRP3 inflammasome. Activation of NLRP3 signaling activated Caspase-1, resulting in the maturation of IL-1β and IL-18. The activation of NLRP3 inflammasome was inhibited and the levels of cytoinflammatory factor IL-1β and IL-18 were decreased when using MAPK selective inhibitors. GRAPHICAL ABSTRACT

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丙烯酰胺通过 Kupffer 细胞中的 ROS-MAPKs 通路诱导 NLRP3 炎症小体的活化

摘要 丙烯酰胺 (AA) 是美拉德反应的重要产物。研究表明，AA引起肝脏氧化应激损伤，进而引发炎症反应，而NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活在调节炎症中发挥了关键作用。因此，我们假设 NLRP3 炎症小体激活参与了 AA 诱导的炎症反应。AA 诱导活性氧 (ROS) 过量产生，伴随着 MAPK 通路的激活，导致 NLRP3 炎性体形成，并最终增加 IL-1β 和 IL-18 的释放。当使用 ROS 清除剂 (NAC) 时，MAPK 通路的激活受到抑制。并且当使用 MAPK 选择性抑制剂时，虽然经过 AA 处理，但 KCs 的活力增加了。同时抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少细胞炎症分泌因子IL-1β和IL-18的释放。总体而言，AA诱导的ROS-MAPK-NLRP3-IL-1β信号轴的激活在炎症过程中起重要作用。参与 AA 诱导的炎症的信号通路。AA 刺激 KCs 后，释放出大量的 ROS。ROS激活MAPK信号通路促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3 信号激活激活 Caspase-1，导致 IL-1β 和 IL-18 成熟。当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 这减少了细胞炎症分泌因子 IL-1β 和 IL-18 的释放。总体而言，AA诱导的ROS-MAPK-NLRP3-IL-1β信号轴的激活在炎症过程中起重要作用。参与 AA 诱导的炎症的信号通路。AA 刺激 KCs 后，释放出大量的 ROS。ROS激活MAPK信号通路促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3 信号激活激活 Caspase-1，导致 IL-1β 和 IL-18 成熟。当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 这减少了细胞炎症分泌因子 IL-1β 和 IL-18 的释放。总体而言，AA诱导的ROS-MAPK-NLRP3-IL-1β信号轴的激活在炎症过程中起重要作用。参与 AA 诱导的炎症的信号通路。AA 刺激 KCs 后，释放出大量的 ROS。ROS激活MAPK信号通路促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3 信号激活激活 Caspase-1，导致 IL-1β 和 IL-18 成熟。当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 参与 AA 诱导的炎症的信号通路。AA 刺激 KCs 后，释放出大量的 ROS。ROS激活MAPK信号通路促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3 信号激活激活 Caspase-1，导致 IL-1β 和 IL-18 成熟。当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 参与 AA 诱导的炎症的信号通路。AA 刺激 KCs 后，释放出大量的 ROS。ROS激活MAPK信号通路促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3 信号激活激活 Caspase-1，导致 IL-1β 和 IL-18 成熟。当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要 当使用 MAPK 选择性抑制剂时，NLRP3 炎症小体的激活受到抑制，细胞炎症因子 IL-1β 和 IL-18 的水平降低。图形概要