Podocyte injury and endoplasmic reticulum (ER) stress have been implicated in the pathogenesis of various glomerular diseases. ERdj3 (DNAJB11) and mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) are ER chaperones lacking the KDEL motif, and may be secreted extracellularly. Since podocytes reside in the urinary space, we examined if podocyte injury is associated with secretion of KDEL-free ER chaperones from these cells into the urine, and if chaperones in the urine reflect ER stress in glomerulonephritis. In cultured podocytes, ER stress increased ERdj3 and MANF intracellularly and in culture medium, whereas GRP94 (KDEL chaperone) increased only intracellularly. ERdj3 and MANF secretion was blocked by the secretory trafficking inhibitor, brefeldin A. Urinary ERdj3 and MANF increased in rats injected with tunicamycin (in the absence of proteinuria). After induction of passive Heymann nephritis (PHN) and puromycin aminonucleoside nephrosis (PAN), there was an increase in glomerular ER stress, and appearance of ERdj3 and MANF in the urine, coinciding with the onset of proteinuria. Rats with PHN were treated with the chemical chaperone, 4-phenyl butyrate (PBA), starting at the time of disease induction, or after disease was established. In both protocols, 4-PBA reduced proteinuria and urinary ER chaperone secretion, compared with PHN rats treated with saline (control). In conclusion, urinary ERdj3 and MANF reflect glomerular ER stress. 4-PBA protected against complement-mediated podocyte injury and the therapeutic response could be monitored by urinary ERdj3 and MANF.

足细胞损伤和内质网 (ER) 应激与各种肾小球疾病的发病机制有关。ERdj3 (DNAJB11) 和中脑星形胶质细胞衍生的神经营养因子 (MANF) 是缺乏 KDEL 基序的 ER 分子伴侣，可能分泌到细胞外。由于足细胞存在于尿腔中，我们检查了足细胞损伤是否与这些细胞向尿液中分泌无 KDEL 的 ER 分子伴侣有关，以及尿液中的分子伴侣是否反映了肾小球肾炎中的 ER 应激。在培养的足细胞中，ER 应激在细胞内和培养基中增加 ERdj3 和 MANF，而 GRP94（KDEL 分子伴侣）仅在细胞内增加。ERdj3 和 MANF 的分泌被分泌性运输抑制剂 brefeldin A 阻断。注射衣霉素的大鼠尿液 ERdj3 和 MANF 增加（在没有蛋白尿的情况下）。在诱导被动海曼肾炎 (PHN) 和嘌呤霉素氨基核苷肾病 (PAN) 后，肾小球内质网应激增加，尿液中出现 ERdj3 和 MANF，与蛋白尿的发作相吻合。患有 PHN 的大鼠在疾病诱导时或疾病确定后开始使用化学伴侣 4-苯基丁酸酯 (PBA) 进行治疗。在这两种方案中，与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 伴侣分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。在诱导被动海曼肾炎 (PHN) 和嘌呤霉素氨基核苷肾病 (PAN) 后，肾小球内质网应激增加，尿液中出现 ERdj3 和 MANF，与蛋白尿的发作相吻合。患有 PHN 的大鼠在疾病诱导时或疾病确定后开始使用化学伴侣 4-苯基丁酸酯 (PBA) 进行治疗。在这两种方案中，与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 伴侣分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。在诱导被动海曼肾炎 (PHN) 和嘌呤霉素氨基核苷肾病 (PAN) 后，肾小球内质网应激增加，尿液中出现 ERdj3 和 MANF，与蛋白尿的发作相吻合。患有 PHN 的大鼠在疾病诱导时或疾病确定后开始使用化学伴侣 4-苯基丁酸酯 (PBA) 进行治疗。在这两种方案中，与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 伴侣分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。以及尿液中 ERdj3 和 MANF 的出现，与蛋白尿的发生相吻合。患有 PHN 的大鼠在疾病诱导时或疾病确定后开始使用化学伴侣 4-苯基丁酸酯 (PBA) 进行治疗。在这两种方案中，与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 伴侣分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。以及尿液中 ERdj3 和 MANF 的出现，与蛋白尿的发生相吻合。患有 PHN 的大鼠在疾病诱导时或疾病确定后开始使用化学伴侣 4-苯基丁酸酯 (PBA) 进行治疗。在这两种方案中，与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 伴侣分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 分子伴侣的分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。与用盐水处理的 PHN 大鼠（​​对照）相比，4-PBA 减少了蛋白尿和尿 ER 分子伴侣的分泌。总之，尿液 ERdj3 和 MANF 反映了肾小球内质网应激。4-PBA 可防止补体介导的足细胞损伤，治疗反应可通过尿液 ERdj3 和 MANF 监测。