Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a cardiac complication of long-term uncontrolled diabetes and is characterized by myocardial fibrosis and abnormal cardiac function. Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent cells with immunoregulatory and secretory functions in diabetes and heart diseases. However, very few studies have focused on the effect and the underlying mechanism of MSCs on myocardial fibrosis in DCM. Therefore, we aimed to explore the therapeutic potential of MSCs in myocardial fibrosis and its underlying mechanism in vivo and in vitro. A DCM rat model was induced using a high-fat diet (HFD) combined with a low-dose streptozotocin (STZ) injection. After four infusions of MSCs, rat serum and heart tissues were collected, and the levels of blood glucose and lipid, cardiac structure, and function, and the degree of myocardial fibrosis including the expression levels of pro-fibrotic factor and collagen were analyzed using biochemical methods, echocardiography, histopathology, polymerase chain reaction (PCR), and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). We infused prostaglandin E2 (PGE2)-deficient MSCs to DCM rats in vivo and established a system mimicking diabetic myocardial fibrosis in vitro by inducing cardiac fibroblasts with high glucose (HG) and coculturing them with MSCs or PGE2-deficient MSCs to further explore the underlying mechanism of amelioration of myocardial fibrosis by MSCs. Metabolic abnormalities, myocardial fibrosis, and cardiac dysfunction in DCM rats were significantly ameliorated after treatment with MSCs. Moreover, the levels of TGF-β, collagen I, collagen III, and collagen accumulation were markedly decreased after MSC infusion compared to those in DCM hearts. However, PGE2-deficient MSCs had decreased ability to alleviate cardiac fibrosis and dysfunction. In addition, in vitro study revealed that the concentration of PGE2 in the MSC group was enhanced, while the proliferation and collagen secretion of cardiac fibroblasts were reduced after MSC treatment. However, MSCs had little effect on alleviating fibrosis when the fibroblasts were pretreated with cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, which also inhibited PGE2 secretion. This phenomenon could be reversed by adding PGE2. Our results indicated that MSC infusion could ameliorate cardiac fibrosis and dysfunction in DCM rats. The underlying mechanisms might involve the function of PGE2 secreted by MSCs.

中文翻译：

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间充质干细胞通过前列腺素E2的分泌改善糖尿病性心肌病的心肌纤维化。

糖尿病性心肌病（DCM）是长期无法控制的糖尿病的心脏并发症，其特征是心肌纤维化和心脏功能异常。间充质干细胞（MSC）是在糖尿病和心脏病中具有免疫调节和分泌功能的多能细胞。但是，很少有研究集中于MSC对DCM中心肌纤维化的作用及其潜在机制。因此，我们旨在探讨MSCs在心肌纤维化中的治疗潜力及其在体内和体外的潜在机制。使用高脂饮食（HFD）结合低剂量链脲佐菌素（STZ）注射液诱导DCM大鼠模型。输注四次MSC后，收集大鼠血清和心脏组织，并测定其血糖和血脂水平，心脏结构和功能，采用生化，超声心动图，组织病理学，聚合酶链反应（PCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法分析心肌纤维化程度，包括促纤维化因子和胶原蛋白的表达水平。我们在体内向DCM大鼠注入了前列腺素E2（PGE2）缺失的MSC，并通过在体外诱导高糖（HG）的心肌成纤维细胞并将其与MSC或PGE2缺失的MSC共同培养，建立了一个模拟糖尿病性心肌纤维化的系统。 MSCs改善心肌​​纤维化的机制。用MSCs治疗后，DCM大鼠的代谢异常，心肌纤维化和心脏功能障碍得到了明显改善。此外，TGF-β，胶原蛋白I，胶原蛋白III，与DCM心脏相比，MSC输注后胶原和胶原的积聚明显减少。但是，缺乏PGE2的MSC减轻心脏纤维化和功能障碍的能力下降。此外，体外研究显示，MSC组中MSC组的PGE2浓度增加，而MSC处理后心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白分泌减少。但是，用成纤维细胞用环氧合酶2（COX-2）抑制剂预处理后，MSC减轻纤维化的作用很​​小，该抑制剂也抑制PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。缺乏PGE2的MSC减轻心脏纤维化和功能障碍的能力下降。此外，体外研究显示，MSC组中MSC组的PGE2浓度增加，而MSC处理后心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白分泌减少。但是，用成纤维细胞用环氧合酶2（COX-2）抑制剂预处理后，MSC减轻纤维化的作用很​​小，该抑制剂也抑制PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。缺乏PGE2的MSC减轻心脏纤维化和功能障碍的能力下降。此外，体外研究显示，MSC组中MSC组的PGE2浓度增加，而MSC处理后心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白分泌减少。但是，用成纤维细胞用环氧合酶2（COX-2）抑制剂预处理后，MSC减轻纤维化的作用很​​小，该抑制剂也抑制PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。体外研究显示，MSC组可提高MSC组中PGE2的浓度，同时降低心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白分泌。但是，用成纤维细胞用环氧合酶2（COX-2）抑制剂预处理后，MSC减轻纤维化的作用很​​小，该抑制剂也抑制PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。体外研究显示，MSC组可提高MSC组中PGE2的浓度，同时降低心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白分泌。但是，用成纤维细胞用环氧合酶2（COX-2）抑制剂预处理后，MSC减轻纤维化的作用很​​小，该抑制剂也抑制PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。这也抑制了PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。这也抑制了PGE2的分泌。通过添加PGE2可以扭转这种现象。我们的结果表明，MSC输注可以改善DCM大鼠的心脏纤维化和功能障碍。潜在的机制可能涉及MSC分泌的PGE2的功能。