Supplemental Digital Content is available in the text. LSD1 (lysine-specific demethylase-1) is an epigenetic regulator of gene transcription. LSD1 risk allele in humans and LSD1 deficiency (LSD1+/−) in mice confer increasing salt-sensitivity of blood pressure with age, which evolves into salt-sensitive hypertension in older individuals. However, the mechanism underlying the relationship between LSD1 and salt-sensitivity of blood pressure remains elusive. Here, we show that LSD1 genotype (in humans) and LSD1 deficiency (in mice) lead to similar associations with increased blood pressure and urine potassium levels but with decreased aldosterone levels during a liberal salt diet. Thus, we hypothesized that LSD1 deficiency leads to an MR (mineralocorticoid receptor)-dependent hypertensive state. Yet, further studies in LSD1+/− mice treated with the MR antagonist eplerenone demonstrate that hypertension, kaliuria, and albuminuria are substantially improved, suggesting that the ligand-independent activation of the MR is the underlying cause of this LSD1 deficiency–mediated phenotype. Indeed, while MR and epithelial sodium channel expression levels were increased in LSD1+/− mouse kidney tissues, aldosterone secretion from LSD1+/− glomerulosa cells was significantly lower. Collectively, these data establish that LSD1 deficiency leads to an inappropriate activation and increased levels of the MR during a liberal salt regimen and suggest that inhibiting the MR pathway is a useful strategy for treatment of hypertension in human LSD1 risk allele carriers.

中文翻译：

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赖氨酸特异性脱甲基酶-1 缺乏症通过盐皮质激素受体增加激动剂信号传导

补充数字内容在文本中可用。LSD1（赖氨酸特异性脱甲基酶-1）是基因转录的表观遗传调节剂。人类的 LSD1 风险等位基因和小鼠的 LSD1 缺乏（LSD1+/-）使血压的盐敏感性随着年龄的增长而增加，这在老年人中演变为盐敏感性高血压。然而，LSD1 与血压盐敏感性之间关系的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们显示 LSD1 基因型（在人类中）和 LSD1 缺乏（在小鼠中）导致与血压和尿钾水平升高的相似关联，但在自由盐饮食期间醛固酮水平降低。因此，我们假设 LSD1 缺乏导致 MR（盐皮质激素受体）依赖性高血压状态。然而，在用 MR 拮抗剂依普利酮治疗的 LSD1 +/- 小鼠中的进一步研究表明，高血压、钾尿症和白蛋白尿得到了显着改善，这表明 MR 的配体非依赖性激活是这种 LSD1 缺陷介导的表型的根本原因。事实上，虽然 LSD1+/- 小鼠肾组织中 MR 和上皮钠通道表达水平增加，但 LSD1+/- 肾小球细胞的醛固酮分泌显着降低。总的来说，这些数据表明 LSD1 缺乏会导致在自由盐方案期间不适当的激活和 MR 水平升高，并表明抑制 MR 途径是治疗人类 LSD1 风险等位基因携带者高血压的有用策略。和白蛋白尿得到显着改善，表明 MR 的配体非依赖性激活是这种 LSD1 缺陷介导的表型的根本原因。事实上，虽然 LSD1+/- 小鼠肾组织中 MR 和上皮钠通道表达水平增加，但 LSD1+/- 肾小球细胞的醛固酮分泌显着降低。总的来说，这些数据表明 LSD1 缺乏会导致在自由盐方案期间不适当的激活和 MR 水平升高，并表明抑制 MR 途径是治疗人类 LSD1 风险等位基因携带者高血压的有用策略。和白蛋白尿显着改善，表明 MR 的配体非依赖性激活是这种 LSD1 缺陷介导的表型的根本原因。事实上，虽然 LSD1+/- 小鼠肾组织中 MR 和上皮钠通道表达水平增加，但 LSD1+/- 肾小球细胞的醛固酮分泌显着降低。总的来说，这些数据表明 LSD1 缺乏会导致在自由盐方案期间不适当的激活和 MR 水平升高，并表明抑制 MR 途径是治疗人类 LSD1 风险等位基因携带者高血压的有用策略。虽然 MR 和上皮钠通道表达水平在 LSD1 +/- 小鼠肾组织中增加，但来自 LSD1 +/- 肾小球细胞的醛固酮分泌显着降低。总的来说，这些数据表明 LSD1 缺乏会导致在自由盐方案期间不适当的激活和 MR 水平升高，并表明抑制 MR 途径是治疗人类 LSD1 风险等位基因携带者高血压的有用策略。虽然 MR 和上皮钠通道表达水平在 LSD1 +/- 小鼠肾组织中增加，但来自 LSD1 +/- 肾小球细胞的醛固酮分泌显着降低。总的来说，这些数据表明 LSD1 缺乏会导致在自由盐方案期间不适当的激活和 MR 水平升高，并表明抑制 MR 途径是治疗人类 LSD1 风险等位基因携带者高血压的有用策略。