We have previously demonstrated functional and molecular changes in hippocampal subfields in individuals with schizophrenia (SZ) psychosis associated with hippocampal excitability. In this study, we use RNA-seq and assess global transcriptome changes in the hippocampal subfields, DG, CA3, and CA1 from individuals with SZ psychosis and controls to elucidate subfield-relevant molecular changes. We also examine changes in gene expression due to antipsychotic medication in the hippocampal subfields from our SZ ON- and OFF-antipsychotic medication cohort. We identify unique subfield-specific molecular profiles in schizophrenia postmortem samples compared with controls, implicating astrocytes in DG, immune mechanisms in CA3, and synaptic scaling in CA1. We show a unique pattern of subfield-specific effects by antipsychotic medication on gene expression levels with scant overlap of genes differentially expressed by SZ disease effect versus medication effect. These hippocampal subfield changes serve to confirm and extend our previous model of SZ and can explain the lack of full efficacy of conventional antipsychotic medication on SZ symptomatology. With future characterization using single-cell studies, the identified distinct molecular profiles of the DG, CA3, and CA1 in SZ psychosis may serve to identify further potential hippocampal-based therapeutic targets.

我们之前已经证明了与海马兴奋性相关的精神分裂症 (SZ) 精神病患者海马亚区的功能和分子变化。在这项研究中，我们使用 RNA-seq 并评估 SZ 精神病患者和对照组的海马亚区、DG、CA3 和 CA1 的整体转录组变化，以阐明与亚区相关的分子变化。我们还检查了来自我们的 SZ ON 和 OFF 抗精神病药物队列的海马亚区中抗精神病药物引起的基因表达变化。与对照组相比，我们在精神分裂症尸检样本中确定了独特的亚领域特异性分子谱，这表明星形胶质细胞在 DG 中、CA3 中的免疫机制和 CA1 中的突触缩放。我们展示了抗精神病药物对基因表达水平的独特亚场特异性效应模式，SZ 疾病效应与药物效应差异表达的基因几乎没有重叠。这些海马亚区变化有助于确认和扩展我们之前的 SZ 模型，并且可以解释常规抗精神病药物对 SZ 症状缺乏全面疗效。随着未来使用单细胞研究进行表征，已确定的 SZ 精神病中 DG、CA3 和 CA1 的不同分子谱可能有助于进一步确定基于海马的潜在治疗靶点。这些海马亚区变化有助于确认和扩展我们之前的 SZ 模型，并且可以解释常规抗精神病药物对 SZ 症状缺乏全面疗效。随着未来使用单细胞研究进行表征，已确定的 SZ 精神病中 DG、CA3 和 CA1 的不同分子谱可能有助于进一步确定基于海马的潜在治疗靶点。这些海马亚区变化有助于确认和扩展我们之前的 SZ 模型，并且可以解释常规抗精神病药物对 SZ 症状缺乏全面疗效。随着未来使用单细胞研究进行表征，已确定的 SZ 精神病中 DG、CA3 和 CA1 的不同分子谱可能有助于进一步确定基于海马的潜在治疗靶点。