Key Points Loss of Fbw7 during B cell development reduces mature B1 and B2 cells. Fbw7 controls survival pathway signaling to prevent apoptosis in mature B cells. Ectopic expression of BCL2 partially overcomes apoptosis upon Fbw7 deficiency. Mature naive B cells expressing BCRs of the IgM and IgD isotypes respond to Ag in secondary lymphoid organs. However, the vast majority of B cells do not undergo productive Ag encounter and have finite life spans dependent on survival signals propagated by the BCR and the BAFFR. In this study, we show that the E3 ubiquitin ligase Fbw7 is required for the maintenance of mature B cell populations in mice. BCR stimulation of B cells induced substantial apoptosis along with proliferative and growth defects upon the loss of Fbw7. Analysis of B cell proteomes revealed aberrant signaling patterns, including lower Bcl2 and diminished NF-κB signaling. Further, excessive accumulation of Fbw7 substrate c-Myc, increased Bim expression, and loss of PI3K signaling mediated apoptosis downstream of BCR signaling. In accordance, strong prosurvival signals delivered through ectopic expression of BCL2 in B cells could largely rescue apoptotic cells in the absence of Fbw7. Overall, this study reveals an unexpected role for Fbw7 in the survival and fitness of mature B cells.

中文翻译：

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E3 泛素连接酶 Fbw7 调节成熟 B 细胞的存活

关键点 B 细胞发育过程中 Fbw7 的丢失会减少成熟的 B1 和 B2 细胞。Fbw7 控制存活通路信号以防止成熟 B 细胞凋亡。BCL2 的异位表达部分克服了 Fbw7 缺乏时的细胞凋亡。表达 IgM 和 IgD 同种型 BCR 的成熟幼稚 B 细胞对次级淋巴器官中的 Ag 有反应。然而，绝大多数 B 细胞不会经历生产性 Ag 遭遇，并且寿命有限，取决于 BCR 和 BAFFR 传播的生存信号。在这项研究中，我们表明 E3 泛素连接酶 Fbw7 是维持小鼠成熟 B 细胞群所必需的。在 Fbw7 缺失后，B 细胞的 BCR 刺激诱导大量细胞凋亡以及增殖和生长缺陷。B 细胞蛋白质组的分析揭示了异常的信号模式，包括降低 Bcl2 和减弱的 NF-κB 信号。此外，Fbw7 底物 c-Myc 的过度积累、Bim 表达增加和 PI3K 信号传导的丧失介导了 BCR 信号传导下游的细胞凋亡。因此，在缺乏 Fbw7 的情况下，通过 B 细胞中 BCL2 的异位表达传递的强生存信号可以在很大程度上挽救凋亡细胞。总体而言，这项研究揭示了 Fbw7 在成熟 B 细胞的存活和适应性方面的意外作用。