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Developmental nicotine exposure engenders intergenerational downregulation and aberrant posttranslational modification of cardinal epigenetic factors in the frontal cortices, striata, and hippocampi of adolescent mice
Epigenetics & Chromatin ( IF 3.9 ) Pub Date : 2020-03-05 , DOI: 10.1186/s13072-020-00332-0 Jordan M Buck 1, 2 , Heidi C O'Neill 1 , Jerry A Stitzel 1, 2
Epigenetics & Chromatin ( IF 3.9 ) Pub Date : 2020-03-05 , DOI: 10.1186/s13072-020-00332-0 Jordan M Buck 1, 2 , Heidi C O'Neill 1 , Jerry A Stitzel 1, 2
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Maternal smoking of traditional or electronic cigarettes during pregnancy, which constitutes developmental nicotine exposure (DNE), heightens the risk of neurodevelopmental disorders including ADHD, autism, and schizophrenia in children. Modeling the intergenerationally transmissible impacts of smoking during pregnancy, we previously demonstrated that both the first- and second-generation adolescent offspring of nicotine-exposed female mice exhibit enhanced nicotine preference, hyperactivity and risk-taking behaviors, aberrant rhythmicity of home cage activity, nicotinic acetylcholine receptor and dopamine transporter dysfunction, impaired furin-mediated proBDNF proteolysis, hypocorticosteronemia-related glucocorticoid receptor hypoactivity, and global DNA hypomethylation in the frontal cortices and striata. This ensemble of multigenerational DNE-induced behavioral, neuropharmacological, neurotrophic, neuroendocrine, and DNA methylomic anomalies recapitulates the pathosymptomatology of neurodevelopmental disorders such as ADHD, autism, and schizophrenia. Further probing the epigenetic bases of DNE-induced multigenerational phenotypic aberrations, the present study examined the expression and phosphorylation of key epigenetic factors via an array of immunoblot experiments. Data indicate that DNE confers intergenerational deficits in corticostriatal DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) expression accompanied by downregulation of methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) and histone deacetylase 2 (HDAC2) in the frontal cortices and hippocampi, while the expression of ten-eleven translocase methylcytosine dioxygenase 2 (TET2) is unaltered. Moreover, DNE evokes multigenerational abnormalities in HDAC2 (Ser394) but not MeCP2 (Ser421) phosphorylation in the frontal cortices, striata, and hippocampi. In light of the extensive gene regulatory roles of DNMT3A, MeCP2, and HDAC2, the findings of this study that DNE elicits downregulation and aberrant posttranslational modification of these factors in both first- and second-generation DNE mice suggest that epigenetic perturbations may constitute a mechanistic hub for the intergenerational transmission of DNE-induced neurodevelopmental disorder-like phenotypes.
中文翻译:
发育期尼古丁暴露导致青少年小鼠额叶皮质、纹状体和海马中主要表观遗传因子的代际下调和异常翻译后修饰
母亲在怀孕期间吸传统香烟或电子烟,构成发育性尼古丁暴露(DNE),会增加儿童患神经发育障碍(包括多动症、自闭症和精神分裂症)的风险。通过对怀孕期间吸烟的代际传播影响进行建模,我们之前证明,暴露于尼古丁的雌性小鼠的第一代和第二代青春期后代都表现出尼古丁偏好增强、多动和冒险行为、家笼活动节律异常、尼古丁摄入量增加等。乙酰胆碱受体和多巴胺转运蛋白功能障碍、弗林蛋白酶介导的 proBDNF 蛋白水解受损、低皮质酮血症相关的糖皮质激素受体活性低下以及额叶皮质和纹状体中的整体 DNA 低甲基化。多代 DNE 诱导的行为、神经药理学、神经营养、神经内分泌和 DNA 甲基化异常的整体概括了 ADHD、自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的病理症状。为了进一步探讨 DNE 诱导的多代表型畸变的表观遗传基础,本研究通过一系列免疫印迹实验检查了关键表观遗传因子的表达和磷酸化。数据表明,DNE 导致皮质纹状体 DNA 甲基转移酶 3A (DNMT3A) 表达出现代际缺陷,并伴有额叶皮质和海马中甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 和组蛋白脱乙酰酶 2 (HDAC2) 的下调,而 10- 11 个易位酶甲基胞嘧啶双加氧酶 2 (TET2) 未改变。此外,DNE 会引起额叶皮质、纹状体和海马中 HDAC2 (Ser394) 磷酸化的多代异常,但不会引起 MeCP2 (Ser421) 磷酸化异常。鉴于 DNMT3A、MeCP2 和 HDAC2 的广泛基因调控作用,本研究的结果表明,DNE 在第一代和第二代 DNE 小鼠中引起这些因子的下调和异常翻译后修饰,表明表观遗传扰动可能构成一种机制。 DNE 诱导的神经发育障碍样表型代际传递的中心。
更新日期:2020-04-22
中文翻译:
发育期尼古丁暴露导致青少年小鼠额叶皮质、纹状体和海马中主要表观遗传因子的代际下调和异常翻译后修饰
母亲在怀孕期间吸传统香烟或电子烟,构成发育性尼古丁暴露(DNE),会增加儿童患神经发育障碍(包括多动症、自闭症和精神分裂症)的风险。通过对怀孕期间吸烟的代际传播影响进行建模,我们之前证明,暴露于尼古丁的雌性小鼠的第一代和第二代青春期后代都表现出尼古丁偏好增强、多动和冒险行为、家笼活动节律异常、尼古丁摄入量增加等。乙酰胆碱受体和多巴胺转运蛋白功能障碍、弗林蛋白酶介导的 proBDNF 蛋白水解受损、低皮质酮血症相关的糖皮质激素受体活性低下以及额叶皮质和纹状体中的整体 DNA 低甲基化。多代 DNE 诱导的行为、神经药理学、神经营养、神经内分泌和 DNA 甲基化异常的整体概括了 ADHD、自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的病理症状。为了进一步探讨 DNE 诱导的多代表型畸变的表观遗传基础,本研究通过一系列免疫印迹实验检查了关键表观遗传因子的表达和磷酸化。数据表明,DNE 导致皮质纹状体 DNA 甲基转移酶 3A (DNMT3A) 表达出现代际缺陷,并伴有额叶皮质和海马中甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 和组蛋白脱乙酰酶 2 (HDAC2) 的下调,而 10- 11 个易位酶甲基胞嘧啶双加氧酶 2 (TET2) 未改变。此外,DNE 会引起额叶皮质、纹状体和海马中 HDAC2 (Ser394) 磷酸化的多代异常,但不会引起 MeCP2 (Ser421) 磷酸化异常。鉴于 DNMT3A、MeCP2 和 HDAC2 的广泛基因调控作用,本研究的结果表明,DNE 在第一代和第二代 DNE 小鼠中引起这些因子的下调和异常翻译后修饰,表明表观遗传扰动可能构成一种机制。 DNE 诱导的神经发育障碍样表型代际传递的中心。