The relationship between increased neuroimmune gene expression and hippocampal degeneration in alcohol use disorder (AUD) and other mental diseases is poorly understood. We report here that tumor necrosis factor receptor superfamily death receptor 3 (TNFRSF25, DR3) and Fas receptors (Fas) that initiate caspase cell death cascades are increased in AUD hippocampus and following a rat adolescent binge drinking model. Death receptors are known inducers of apoptosis and cell death that recruit death domain (DD) proteins FADD and TRADD and caspases to form death-inducing signaling complexes (DISC). In postmortem human AUD hippocampus, mRNA and IHC protein are increased for the entire death receptor cascade. In AUD hippocampus, ligand-death receptor pairs, i.e., TL1A-DR3 and FasL-Fas, were increased, as well as FADD and TRADD, and active caspase-8, -7, -9, and caspase-3. Further, pNFκB p65, a key neuroimmune transcription factor, and IL-8, a chemokine, were significantly increased. Interestingly, across AUD patients, increases in DR3 and Fas correlated with TRADD, and TRADD with active caspase+IR and IL-8+IR, consistent with coordinated activation of neuronal DISC mediated death cascades and neuroimmune gene induction in AUD. These findings support a role for DR3 and Fas neuroimmune signaling in AUD hippocampal neurodegeneration.

中文翻译：

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酒精使用障碍中的海马 TNF 死亡受体、半胱天冬酶细胞死亡级联和 IL-8。

酒精使用障碍 (AUD) 和其他精神疾病中神经免疫基因表达增加与海马退化之间的关系知之甚少。我们在此报告，在 AUD 海马和大鼠青少年暴饮暴饮模型之后，启动 caspase 细胞死亡级联的肿瘤坏死因子受体超家族死亡受体 3（TNFRSF25，DR3）和 Fas 受体（Fas）增加。死亡受体是已知的细胞凋亡和细胞死亡诱导剂，其募集死亡结构域 (DD) 蛋白 FADD 和 TRADD 以及半胱天冬酶以形成死亡诱导信号复合物 (DISC)。在死后的人类 AUD 海马中，整个死亡受体级联反应的 mRNA 和 IHC 蛋白增加。在 AUD 海马中，配体-死亡受体对，即 TL1A-DR3 和 FasL-Fas，以及 FADD 和 TRADD，以及活性 caspase-8、-7、-9 和 caspase-3。此外，pNFκB p65（一种关键的神经免疫转录因子）和 IL-8（一种趋化因子）显着增加。有趣的是，在 AUD 患者中，DR3 和 Fas 的增加与 TRADD 相关，而 TRADD 与活性 caspase+IR 和 IL-8+IR 相关，这与 AUD 中神经元 DISC 介导的死亡级联和神经免疫基因诱导的协调激活一致。这些发现支持 DR3 和 Fas 神经免疫信号在 AUD 海马神经退行性变中的作用。与 AUD 中神经元 DISC 介导的死亡级联和神经免疫基因诱导的协调激活一致。这些发现支持 DR3 和 Fas 神经免疫信号在 AUD 海马神经退行性变中的作用。与 AUD 中神经元 DISC 介导的死亡级联和神经免疫基因诱导的协调激活一致。这些发现支持 DR3 和 Fas 神经免疫信号在 AUD 海马神经退行性变中的作用。