Chimeric antigen receptor (CAR) T-cells have shown great promise in the treatment of B-cell malignancies. For acute myeloid leukemia (AML), however, the optimal target surface antigen has yet to be discovered. Alternatively, T-cell receptor (TCR)-redirected T-cells target intracellular antigens, marking a broader territory of available target antigens. Currently, adoptive TCR T-cell therapy uses peripheral blood lymphocytes for the introduction of a transgenic TCR. However, this can cause graft-versus-host disease, due to mispairing of introduced and endogenous TCR chains. Therefore, we started from hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC), that do not express a TCR yet, isolated from healthy donors, patients in remission after chemotherapy and AML patients at diagnosis. Using the OP9-DL1 in vitro co-culture system and agonist selection, TCR-transduced HSPC develop into mature tumor antigen-specific T-cells with only one TCR. We show here that this approach is feasible with adult HSPC from clinically relevant sources, albeit with slower maturation and lower cell yield compared to cord blood HSPC. Moreover, cryopreservation of HSPC does not have an effect on cell numbers or functionality of the generated T-cells. In conclusion, we show here that it is feasible to generate TA-specific T-cells from HSPC from adult healthy donors and patients and we believe these T-cells could be of use as a very valuable form of patient-tailored T-cell immunotherapy.

中文翻译：

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具有单一肿瘤抗原特异性 T 细胞受体的 T 细胞可以在体外从临床相关的干细胞来源产生。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在 B 细胞恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的前景。然而，对于急性髓性白血病 (AML)，最佳靶表面抗原尚未发现。或者，T 细胞受体 (TCR) 重定向的 T 细胞靶向细胞内抗原，标志着可用靶抗原的更广泛领域。目前，过继性 TCR T 细胞疗法使用外周血淋巴细胞来引入转基因 TCR。然而，由于引入的和内源性 TCR 链的错配，这可能导致移植物抗宿主病。因此，我们从尚未表达 TCR 的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 开始，从健康供体、化疗后缓解的患者和诊断时的 AML 患者中分离出来。使用 OP9-DL1 体外共培养系统和激动剂选择，TCR 转导的 HSPC 发育成只有一个 TCR 的成熟肿瘤抗原特异性 T 细胞。我们在这里表明，这种方法对于来自临床相关来源的成人 HSPC 是可行的，尽管与脐带血 HSPC 相比，成熟较慢且细胞产量较低。此外，HSPC 的冷冻保存对细胞数量或生成的 T 细胞的功能没有影响。总之，我们在此表明​​，从成年健康供体和患者的 HSPC 中生成 TA 特异性 T 细胞是可行的，我们相信这些 T 细胞可以用作患者定制的 T 细胞免疫疗法的一种非常有价值的形式. 尽管与脐带血 HSPC 相比，其成熟较慢且细胞产量较低。此外，HSPC 的冷冻保存对细胞数量或生成的 T 细胞的功能没有影响。总之，我们在此表明​​，从成年健康供体和患者的 HSPC 中生成 TA 特异性 T 细胞是可行的，我们相信这些 T 细胞可以用作患者定制的 T 细胞免疫疗法的一种非常有价值的形式. 尽管与脐带血 HSPC 相比，其成熟较慢且细胞产量较低。此外，HSPC 的冷冻保存对细胞数量或生成的 T 细胞的功能没有影响。总之，我们在此表明​​，从成年健康供体和患者的 HSPC 中生成 TA 特异性 T 细胞是可行的，我们相信这些 T 细胞可以用作患者定制的 T 细胞免疫疗法的一种非常有价值的形式.