Background Sepsis, a dysregulated host response to infection with results in organ dysfunction, has been a major challenge to the development of effective therapeutics. Sepsis-associated acute kidney injury (S-AKI) results in a 3–5-fold increase in the risk of hospital mortality compared to sepsis alone. The development of therapies to reverse S-AKI could therefore significantly affect sepsis outcomes. However, the translation of therapies from preclinical studies into humans requires model systems that recapitulate clinical scenarios and the development of renal fibrosis indicative of the transition from acute to chronic kidney disease. Results Here we characterized a murine model of S-AKI induced by abdominal sepsis developing into a chronic phenotype. We applied a small molecule histone deacetylase-8 inhibitor, UPHD186, and found that early treatment, beginning at 48 h post-sepsis, worsened renal outcome accompanied by decreasing mononuclear cell infiltration in the kidney, skewing cells into a pro-inflammatory phenotype, and increased pro-fibrotic gene expression, while delayed treatment, beginning at 96 h post-sepsis, after the acute inflammation in the kidney had subsided, resulted in improved survival and kidney histology presumably through promoting proliferation and inhibiting fibrosis. Conclusions These findings not only present a clinically relevant S-AKI model, but also introduce a timing dimension into S-AKI therapeutic interventions that delayed treatment with UPHD186 may enhance renal histologic repair. Our results provide novel insights into successful repair of kidney injury and sepsis therapy.

中文翻译：

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组蛋白去乙酰化酶抑制对脓毒症相关急性肾损伤的时间依赖性影响

背景 脓毒症是宿主对感染的失调反应，导致器官功能障碍，是开发有效疗法的主要挑战。与单独的脓毒症相比，脓毒症相关的急性肾损伤 (S-AKI) 导致住院死亡风险增加 3-5 倍。因此，开发逆转 S-AKI 的疗法可能会显着影响败血症的结果。然而，将临床前研究的疗法转化为人类需要模型系统来概括临床情况和肾纤维化的发展，这表明从急性肾病到慢性肾病的转变。结果在这里，我们表征了由发展为慢性表型的腹部脓毒症诱导的 S-AKI 小鼠模型。我们应用了一种小分子组蛋白去乙酰化酶 8 抑制剂 UPHD186，并发现从脓毒症后 48 小时开始的早期治疗会恶化肾脏结局，同时肾脏中的单核细胞浸润减少，使细胞呈促炎表型，并增加促纤维化基因表达，而延迟治疗，从脓毒症后 96 小时，肾脏中的急性炎症消退后，可能通过促进增殖和抑制纤维化导致存活率和肾脏组织学的改善。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。恶化的肾脏结果伴随着肾脏中单核细胞浸润减少，使细胞变成促炎表型，并增加促纤维化基因表达，同时延迟治疗，从脓毒症后 96 小时开始，在肾脏急性炎症发生后消退，大概是通过促进增殖和抑制纤维化导致存活率和肾脏组织学的改善。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。恶化的肾脏结果伴随着肾脏中单核细胞浸润减少，使细胞变成促炎表型，并增加促纤维化基因表达，同时延迟治疗，从脓毒症后 96 小时开始，在肾脏急性炎症发生后消退，大概是通过促进增殖和抑制纤维化导致存活率和肾脏组织学的改善。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。将细胞倾斜为促炎表型，并增加促纤维化基因表达，同时延迟治疗，从脓毒症后 96 小时开始，在肾脏的急性炎症消退后，可能通过促进增殖导致存活率和肾脏组织学的改善并抑制纤维化。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。将细胞倾斜为促炎表型，并增加促纤维化基因表达，同时延迟治疗，从脓毒症后 96 小时开始，在肾脏的急性炎症消退后，可能通过促进增殖导致存活率和肾脏组织学的改善并抑制纤维化。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。推测通过促进增殖和抑制纤维化导致存活率和肾脏组织学的改善。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。推测通过促进增殖和抑制纤维化导致存活率和肾脏组织学的改善。结论这些发现不仅提出了临床相关的 S-AKI 模型，而且还为 S-AKI 治疗干预引入了时间维度，即延迟 UPHD186 治疗可能会增强肾脏组织学修复。我们的研究结果为成功修复肾损伤和败血症治疗提供了新的见解。