DNA damage has been reported to induce cell cycle-related neuronal death. This is significant as aberrant cell cycle re-entry of mature, post-mitotic neurons contributes to neurodegeneration. In this study, we investigate how DNA damage elicited by exposure to the topoisomerase I inhibitor camptothecin (CPT) leads to cycle-related death of cultured cortical neurons and examine the function of E2F1 in this process. CPT treatment induced cell cycle initiation of cortical neurons and elevated the expression of certain cell cycle components (e.g., cyclin D1, CDK4, E2F1) but failed to drive S phase entry or DNA synthesis. The arrest in the cell cycle is explained by the elevated expression of the CDK inhibitor p21Cip1. Though its level was increased after CPT treatment, E2F1 did not drive treated neurons into the G1-S phase transition. E2F1 overexpression led to cell cycle activation and acute neuronal apoptosis without detectable entry of the neurons into S phase. ChIPseq analysis demonstrated that E2F1 predominantly occupies positions on or near the promoters of cell cycle related genes. Instead, in CPT-treated neurons, E2F1 preferentially regulated DNA repair related genes. Our study reveals that the functions of E2F1 in postmitotic neurons are context-dependent and offers novel insights into the role of E2F1 in DNA damage induced cycle-related neuronal death.

中文翻译：

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E2F1 的上下文相关功能：皮层神经元中的细胞周期、细胞死亡和 DNA 损伤修复。

据报道，DNA 损伤会诱导细胞周期相关的神经元死亡。这很重要，因为成熟的有丝分裂后神经元的异常细胞周期重新进入会导致神经变性。在这项研究中，我们研究了暴露于拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱 (CPT) 引起的 DNA 损伤如何导致培养的皮层神经元的周期相关死亡，并检查 E2F1 在此过程中的功能。CPT 治疗诱导皮层神经元的细胞周期启动并提高某些细胞周期成分（例如，细胞周期蛋白 D1、CDK4、E2F1）的表达，但未能驱动 S 期进入或 DNA 合成。CDK 抑制剂 p21Cip1 的表达升高解释了细胞周期的停滞。尽管在 CPT 治疗后其水平有所增加，但 E2F1 并未驱动治疗的神经元进入 G1-S 相变。E2F1 过表达导致细胞周期激活和急性神经元凋亡，但未检测到神经元进入 S 期。ChIPseq 分析表明，E2F1 主要占据细胞周期相关基因的启动子上或附近的位置。相反，在 CPT 处理的神经元中，E2F1 优先调节 DNA 修复相关基因。我们的研究表明，E2F1 在有丝分裂后神经元中的功能依赖于环境，并为 E2F1 在 DNA 损伤诱导的周期相关神经元死亡中的作用提供了新的见解。E2F1 优先调节 DNA 修复相关基因。我们的研究表明，E2F1 在有丝分裂后神经元中的功能依赖于环境，并为 E2F1 在 DNA 损伤诱导的周期相关神经元死亡中的作用提供了新的见解。E2F1 优先调节 DNA 修复相关基因。我们的研究表明，E2F1 在有丝分裂后神经元中的功能依赖于环境，并为 E2F1 在 DNA 损伤诱导的周期相关神经元死亡中的作用提供了新的见解。