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PINK1-Parkin signaling in Parkinson’s disease: Lessons from Drosophila
Neuroscience Research ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-10-01 , DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.016
Yuzuru Imai 1
Affiliation  

The mitochondrial protein kinase PINK1 activates Parkin ubiquitin ligase by phosphorylating Parkin and ubiquitin, which are required for mitochondrial maintenance in dopaminergic (DA) neurons whose degeneration leads to the development of Parkinson's disease (PD). Loss of PINK1 and Parkin leads to mitochondrial degeneration and abnormal wing posture in Drosophila. Modifier screening using the Drosophila wing phenotype showed that the inactivation of Miro, a mitochondrial adaptor protein, suppresses the phenotype caused by mitochondrial degeneration. When activated by PINK1, Parkin suppresses mitochondrial transport by reducing Miro levels in Drosophila DA neurons. In human DA neurons, PINK1-Parkin signaling also regulates axonal mitochondrial re-distribution in response to reduced mitochondrial membrane potential, which is impaired in the DA neurons of patients with PINK1 and Parkin mutations. Phospho-ubiquitin signals amplified by PINK1 and Parkin are stronger in DA neurons than other neurons, suggesting that PINK1-Parkin signaling is particularly important for DA neuron activity. Moreover, the recently identified PD-associated protein CHCHD2 may ensure proper electron transfer during mitochondrial respiration. The genetic interaction between PINK1/Parkin and CHCHD2 in Drosophila indicates that they are not directly associated and CHCHD2-linked PD exhibits a very different pathology to PINK1/Parkin PD. We suggest a complex pathogenesis for mitochondrial dysregulation in PD.

中文翻译:

帕金森病中的 PINK1-Parkin 信号:来自果蝇的教训

线粒体蛋白激酶 PINK1 通过磷酸化 Parkin 和泛素激活 Parkin 泛素连接酶,这是多巴胺能 (DA) 神经元的线粒体维持所必需的,其退化导致帕金森病 (PD) 的发展。PINK1 和 Parkin 的缺失导致果蝇线粒体变性和异常的翅膀姿势。使用果蝇翅膀表型进行的修饰筛选表明,线粒体衔接蛋白 Miro 的失活抑制了由线粒体变性引起的表型。当被 PINK1 激活时,Parkin 通过降低果蝇 DA 神经元中的 Miro 水平来抑制线粒体转运。在人类 DA 神经元中,PINK1-Parkin 信号还调节轴突线粒体重新分布以响应线粒体膜电位降低,PINK1 和 Parkin 突变患者的 DA 神经元受损。由 PINK1 和 Parkin 放大的磷酸泛素信号在 DA 神经元中比其他神经元更强,这表明 PINK1-Parkin 信号对 DA 神经元活动特别重要。此外,最近发现的 PD 相关蛋白 CHCHD2 可以确保线粒体呼吸过程中正确的电子转移。果蝇中 PINK1/Parkin 和 CHCHD2 之间的遗传相互作用表明它们没有直接关联,并且 CHCHD2 相关的 PD 表现出与 PINK1/Parkin PD 非常不同的病理学。我们提出了 PD 中线粒体失调的复杂发病机制。表明 PINK1-Parkin 信号对 DA 神经元活动特别重要。此外,最近发现的 PD 相关蛋白 CHCHD2 可以确保线粒体呼吸过程中正确的电子转移。果蝇中 PINK1/Parkin 和 CHCHD2 之间的遗传相互作用表明它们没有直接关联,并且 CHCHD2 相关的 PD 表现出与 PINK1/Parkin PD 非常不同的病理学。我们提出了 PD 中线粒体失调的复杂发病机制。表明 PINK1-Parkin 信号对 DA 神经元活动特别重要。此外,最近发现的 PD 相关蛋白 CHCHD2 可以确保线粒体呼吸过程中正确的电子转移。果蝇中 PINK1/Parkin 和 CHCHD2 之间的遗传相互作用表明它们没有直接关联,并且 CHCHD2 相关的 PD 表现出与 PINK1/Parkin PD 非常不同的病理学。我们提出了 PD 中线粒体失调的复杂发病机制。果蝇中 PINK1/Parkin 和 CHCHD2 之间的遗传相互作用表明它们没有直接关联,并且 CHCHD2 相关的 PD 表现出与 PINK1/Parkin PD 非常不同的病理学。我们提出了 PD 中线粒体失调的复杂发病机制。果蝇中 PINK1/Parkin 和 CHCHD2 之间的遗传相互作用表明它们没有直接关联,并且 CHCHD2 相关的 PD 表现出与 PINK1/Parkin PD 非常不同的病理学。我们提出了 PD 中线粒体失调的复杂发病机制。
更新日期:2020-10-01
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