OBJECTIVE To determine the genetic underpinnings of slowly progressive spinocerebellar ataxia, autosomal recessive (SCAR), we performed exome analysis and examined the relationship between clinical severity and functional change induced by the mutation. METHODS Homozygosity fingerprinting and exome sequencing were performed to identify causative mutations in 2 consanguineous families. We assessed the expression of D-bifunctional protein (DBP) and the amount of dimerized DBP in fibroblasts by immunoblot and quantitative reverse transcription PCR. The pathogenicity of the mutation was evaluated using the Combined Annotation-Dependent Depletion (CADD) scores; these results were compared with the scores of previously reported mutations. RESULTS We identified a homozygous mutation as causative of middle age-onset SCAR: p.Ala175Thr, which is located in HSD17B4 that encodes peroxisomal DBP. The patients developed cerebellar ataxia, and the subsequent progression was slow. The symptoms presented were milder than those in previously reported cases. The messenger RNA expression levels were normal, but protein levels were diminished. Dimerization of DBP was also reduced. The CADD score of the identified mutation was lower than those of previously reported mutations. CONCLUSIONS This is the report of middle age-onset DBP deficiency. Residual functional DBP caused relatively mild symptoms in the affected patients, i.e., slowly progressive ataxia and hearing loss. This study broadens the scope of DBP deficiency phenotypes and indicates that CADD scores may be used to estimate the severity of DBP deficiencies.

中文翻译：

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HSD17B4 的双等位基因突变诱导中年发病的脊髓小脑性共济失调。

目的 为确定缓慢进展性脊髓小脑性共济失调常染色体隐性遗传 (SCAR) 的遗传基础，我们进行了外显子组分析并检查了突变引起的临床严重程度与功能变化之间的关系。方法 进行纯合子指纹图谱和外显子组测序以确定 2 个近亲家族的致病突变。我们通过免疫印迹和定量逆转录 PCR 评估了 D-双功能蛋白 (DBP) 的表达和成纤维细胞中二聚化 DBP 的量。使用组合注释依赖耗尽（CADD）评分评估突变的致病性；这些结果与先前报道的突变分数进行了比较。结果 我们确定了一个纯合突变是导致中年发病 SCAR 的原因：p.Ala175Thr，它位于编码过氧化物酶体 DBP 的 HSD17B4 中。患者出现小脑性共济失调，随后进展缓慢。出现的症状比以前报告的病例要轻。信使 RNA 表达水平正常，但蛋白质水平降低。DBP 的二聚化也减少了。已识别突变的 CADD 评分低于先前报道的突变。结论 这是中年发病 DBP 缺乏症的报告。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。患者出现小脑性共济失调，随后进展缓慢。出现的症状比以前报告的病例要轻。信使 RNA 表达水平正常，但蛋白质水平降低。DBP 的二聚化也减少了。已识别突变的 CADD 评分低于先前报道的突变。结论 这是中年发病 DBP 缺乏症的报告。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。患者出现小脑性共济失调，随后进展缓慢。出现的症状比以前报告的病例要轻。信使 RNA 表达水平正常，但蛋白质水平降低。DBP 的二聚化也减少了。已识别突变的 CADD 评分低于先前报道的突变。结论 这是中年发病 DBP 缺乏症的报告。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。信使 RNA 表达水平正常，但蛋白质水平降低。DBP 的二聚化也减少了。已识别突变的 CADD 评分低于先前报道的突变。结论 这是中年发病 DBP 缺乏症的报告。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。信使 RNA 表达水平正常，但蛋白质水平降低。DBP 的二聚化也减少了。已识别突变的 CADD 评分低于先前报道的突变。结论 这是中年发病 DBP 缺乏症的报告。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。残留的功能性 DBP 在受影响的患者中引起相对轻微的症状，即缓慢进行性共济失调和听力损失。本研究拓宽了 DBP 缺乏表型的范围，并表明 CADD 评分可用于估计 DBP 缺乏症的严重程度。