The complement C1q plays a critical role in microglial phagocytosis of glutamatergic synapses and in the pathogenesis of neuroinflammation in Alzheimer's disease (AD). We recently reported that upregulation of metabotropic glutamate receptor signaling is associated with increased synaptic C1q production and subsequent microglial phagocytosis of synapses in the rodent models of AD. Here, we explored the role of astrocytic glutamate transporter in the synaptic C1q production and microglial phagocytosis of hippocampal glutamatergic synapses in a rat model of AD. Activation of astrocyte and reduction glutamate transporter 1 (GLT1) were noted after bilateral microinjection of amyloid-beta (Aβ1-40) fibrils into the hippocampal CA1 area of rats. Ceftriaxone is a β-lactam antibiotic that upregulates GLT1 expression. Bilateral microinjection of ceftriaxone recovered GLT1 expression, decreased synaptic C1q production, suppressed microglial phagocytosis of glutamatergic synapses in the hippocampal CA1, and attenuated synaptic and cognitive deficits in rats microinjected with Aβ1-40. In contrast, artificial suppression of GLT1 activity by DL-threo-beta-benzyloxyaspartate (DL-TBOA) in naïve rats induced synaptic C1q expression and microglial phagocytosis of glutamatergic synapses in the hippocampal CA1 area, resulting in synaptic and cognitive dysfunction. These findings demonstrated that impairment of astrocytic glutamate transporter plays a role in the pathogenesis of AD.

中文翻译：

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淀粉样蛋白原纤维诱导的星形细胞谷氨酸转运蛋白破坏有助于补充 C1q 介导的谷氨酸能突触的小胶质细胞修剪。

补体 C1q 在小胶质细胞吞噬谷氨酸能突触和阿尔茨海默病 (AD) 神经炎症的发病机制中起关键作用。我们最近报道了代谢型谷氨酸受体信号的上调与 AD 啮齿动物模型中突触 C1q 产生增加和随后的突触小胶质细胞吞噬作用有关。在这里，我们探讨了星形细胞谷氨酸转运蛋白在 AD 大鼠模型中海马谷氨酸能突触的突触 C1q 产生和小胶质细胞吞噬作用中的作用。将淀粉样蛋白-β (Aβ1-40) 原纤维双侧显微注射到大鼠海马 CA1 区域后，观察到星形胶质细胞的激活和还原型谷氨酸转运蛋白 1 (GLT1)。头孢曲松是一种β-内酰胺类抗生素，可上调 GLT1 的表达。双侧显微注射头孢曲松可恢复 GLT1 表达，减少突触 C1q 产生，抑制海马 CA1 谷氨酸能突触的小胶质细胞吞噬作用，并减轻 Aβ1-40 显微注射大鼠的突触和认知缺陷。相比之下，DL-苏型-β-苄氧基天冬氨酸 (DL-TBOA) 在幼稚大鼠中人工抑制 GLT1 活性会诱导海马 CA1 区谷氨酸能突触的突触 C1q 表达和小胶质细胞吞噬作用，导致突触和认知功能障碍。这些发现表明星形细胞谷氨酸转运蛋白的损伤在​​AD的发病机制中起作用。并减轻了显微注射 Aβ1-40 的大鼠的突触和认知缺陷。相比之下，DL-苏型-β-苄氧基天冬氨酸 (DL-TBOA) 在幼稚大鼠中人工抑制 GLT1 活性会诱导海马 CA1 区谷氨酸能突触的突触 C1q 表达和小胶质细胞吞噬作用，导致突触和认知功能障碍。这些发现表明星形细胞谷氨酸转运蛋白的损伤在​​AD的发病机制中起作用。并减轻了显微注射 Aβ1-40 的大鼠的突触和认知缺陷。相比之下，DL-苏型-β-苄氧基天冬氨酸 (DL-TBOA) 在幼稚大鼠中人工抑制 GLT1 活性会诱导海马 CA1 区谷氨酸能突触的突触 C1q 表达和小胶质细胞吞噬作用，导致突触和认知功能障碍。这些发现表明星形细胞谷氨酸转运蛋白的损伤在​​AD的发病机制中起作用。