Despite the effective clinical use of steroids for the treatment of Diamond Blackfan anemia (DBA), the mechanistic bases via which glucocorticoids regulate human erythropoiesis remain poorly understood. Here, we report that the sensitivity of erythroid differentiation to dexamethasone (Dex) is dependent on the developmental origin of human CD34+ progenitor cells, specifically increasing the expansion of CD34+ progenitors from peripheral blood (PB) but not cord blood (CB). Dexamethasone treatment of erythroid-differentiated PB, but not CB, CD34+ progenitors resulted in the expansion of a novel CD34+CD36+CD71hiCD105med immature colony-forming unit-erythroid (CFU-E) population. Furthermore, proteomics analyses revealed the induction of distinct proteins in dexamethasone-treated PB and CB erythroid progenitors. Dexamethasone treatment of PB progenitors resulted in the specific upregulation of p57Kip2, a Cip/Kip cyclin-dependent kinase inhibitor, and we identified this induction as critical; shRNA-mediated downregulation of p57Kip2, but not the related p27Kip1, significantly attenuated the impact of dexamethasone on erythroid differentiation and inhibited the expansion of the immature CFU-E subset. Notably, in the context of DBA, we found that steroid resistance was associated with a dysregulated p57Kip2 expression. Altogether, these data identify a novel glucocorticoid-responsive human erythroid progenitor and provide new insights into glucocorticoid-based therapeutic strategies for the treatment of patients with DBA.

中文翻译：

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Diamond Blackfan贫血中的类固醇耐药性与红系祖细胞中的p57Kip2失调有关。

尽管类固醇在临床上有效地用于治疗钻石性Blackfan贫血（DBA），但糖皮质激素通过其调节人类红细胞生成的机制基础仍知之甚少。在这里，我们报告红细胞分化对地塞米松（Dex）的敏感性取决于人类CD34 +祖细胞的发育起源，特别是增加外周血（PB）而非脐带血（CB）的CD34 +祖细胞的扩增。地塞米松治疗红系分化的PB，但不治疗CB，CD34 +祖细胞，导致了新型CD34 + CD36 + CD71hiCD105med未成熟菌落形成单位红系（CFU-E）人群的扩大。此外，蛋白质组学分析显示，地塞米松处理的PB和CB红系祖细胞中诱导了独特的蛋白质。PB祖细胞的地塞米松治疗导致C57 / Kip细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p57Kip2特异上调，我们认为这种诱导是关键的。shRNA介导的p57Kip2（而不是相关的p27Kip1）下调显着减弱了地塞米松对红系分化的影响，并抑制了未成熟CFU-E亚型的扩增。值得注意的是，在DBA的背景下，我们发现类固醇耐药性与p57Kip2表达失调有关。总而言之，这些数据确定了一种新型的糖皮质激素反应型人红细胞祖细胞，并为基于糖皮质激素的DBA患者治疗策略提供了新见解。并且我们认为这种归纳至关重要。shRNA介导的p57Kip2（而不是相关的p27Kip1）下调显着减弱了地塞米松对红系分化的影响，并抑制了未成熟CFU-E亚型的扩增。值得注意的是，在DBA的背景下，我们发现类固醇耐药性与p57Kip2表达失调有关。总而言之，这些数据确定了一种新型的糖皮质激素反应型人红细胞祖细胞，并为基于糖皮质激素的DBA患者治疗策略提供了新见解。并且我们认为这种归纳至关重要。shRNA介导的p57Kip2（而不是相关的p27Kip1）下调显着减弱了地塞米松对红系分化的影响，并抑制了未成熟CFU-E亚型的扩增。值得注意的是，在DBA的背景下，我们发现类固醇耐药性与p57Kip2表达失调有关。总而言之，这些数据确定了一种新型的糖皮质激素反应型人红细胞祖细胞，并为基于糖皮质激素的DBA患者治疗策略提供了新见解。我们发现类固醇耐药性与p57Kip2表达失调有关。总而言之，这些数据确定了一种新型的糖皮质激素反应型人红细胞祖细胞，并为基于糖皮质激素的DBA患者治疗策略提供了新见解。我们发现类固醇耐药性与p57Kip2表达失调有关。总而言之，这些数据确定了一种新型的糖皮质激素反应型人红细胞祖细胞，并为基于糖皮质激素的DBA患者治疗策略提供了新见解。