Fibroblast growth factor 23 (FGF23) is a bone-derived hormone that controls blood phosphate levels by increasing renal phosphate excretion and reducing 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D] production. Disorders of FGF23 homeostasis are associated with significant morbidity and mortality, but a fundamental understanding of what regulates FGF23 production is lacking. Because the kidney is the major end organ of FGF23 action, we hypothesized that it releases a factor that regulates FGF23 synthesis. Using aptamer-based proteomics and liquid chromatography-mass spectrometry-based (LC-MS-based) metabolomics, we profiled more than 1600 molecules in renal venous plasma obtained from human subjects. Renal vein glycerol-3-phosphate (G-3-P) had the strongest correlation with circulating FGF23. In mice, exogenous G-3-P stimulated bone and bone marrow FGF23 production through local G-3-P acyltransferase-mediated (GPAT-mediated) lysophosphatidic acid (LPA) synthesis. Further, the stimulatory effect of G-3-P and LPA on FGF23 required LPA receptor 1 (LPAR1). Acute kidney injury (AKI), which increases FGF23 levels, rapidly increased circulating G-3-P in humans and mice, and the effect of AKI on FGF23 was abrogated by GPAT inhibition or Lpar1 deletion. Together, our findings establish a role for kidney-derived G-3-P in mineral metabolism and outline potential targets to modulate FGF23 production during kidney injury.

中文翻译：

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Glycerol-3-phosphate 是一种来自受损肾脏的 FGF23 调节剂。

成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 是一种骨源性激素，通过增加肾磷酸盐排泄和减少 1,25-二羟基维生素 D3 [1,25(OH)2D] 的产生来控制血磷水平。FGF23 稳态紊乱与显着的发病率和死亡率有关，但缺乏对调节 FGF23 产生的因素的基本了解。因为肾脏是 FGF23 作用的主要终末器官，我们假设它释放了一种调节 FGF23 合成的因子。使用基于适体的蛋白质组学和基于液相色谱-质谱（基于 LC-MS）的代谢组学，我们分析了从人类受试者获得的肾静脉血浆中的 1600 多个分子。肾静脉甘油 3-磷酸 (G-3-P) 与循环 FGF23 的相关性最强。在小鼠中，外源性 G-3-P 通过局部 G-3-P 酰基转移酶介导的（GPAT 介导的）溶血磷脂酸 (LPA) 合成刺激骨和骨髓 FGF23 的产生。此外，G-3-P 和 LPA 对 FGF23 的刺激作用需要 LPA 受体 1 (LPAR1)。急性肾损伤 (AKI) 会增加 FGF23 水平，使人和小鼠的循环 G-3-P 迅速增加，并且 AKI 对 FGF23 的影响被 GPAT 抑制或 Lpar1 缺失所消除。总之，我们的研究结果确定了肾源性 G-3-P 在矿物质代谢中的作用，并概述了在肾损伤期间调节 FGF23 产生的潜在目标。这增加了 FGF23 水平，迅速增加了人和小鼠的循环 G-3-P，并且 AKI 对 FGF23 的影响被 GPAT 抑制或 Lpar1 缺失所消除。总之，我们的研究结果确定了肾源性 G-3-P 在矿物质代谢中的作用，并概述了在肾损伤期间调节 FGF23 产生的潜在目标。这增加了 FGF23 水平，迅速增加了人和小鼠的循环 G-3-P，并且 AKI 对 FGF23 的影响被 GPAT 抑制或 Lpar1 缺失所消除。总之，我们的研究结果确定了肾源性 G-3-P 在矿物质代谢中的作用，并概述了在肾损伤期间调节 FGF23 产生的潜在目标。