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miR-146a rs2431697 identifies myeloproliferative neoplasm patients with higher secondary myelofibrosis progression risk.
Leukemia ( IF 11.4 ) Pub Date : 2020-02-27 , DOI: 10.1038/s41375-020-0767-3 F Ferrer-Marín 1, 2, 3 , A B Arroyo 1 , B Bellosillo 4 , E J Cuenca 1 , L Zamora 5 , J M Hernández-Rivas 6 , J C Hernández-Boluda 7 , C Fernandez-Rodriguez 4 , E Luño 8 , C García Hernandez 9 , A Kerguelen 10 , D V Fiallo-Suárez 11 , M T Gómez-Casares 11 , R Ayala 12 , P Vélez 13 , C Boqué 13 , V García-Gutierrez 14 , B Arrizabalaga 15 , N Estrada 5 , R Cifuentes 1, 2 , I Arcas 16 , A M de Los Reyes-García 1 , C Besses 4 , V Vicente 1, 2 , A Alvarez-Larrán 4 , R Teruel-Montoya 1, 2 , R González-Conejero 1 , C Martínez 1 ,
Leukemia ( IF 11.4 ) Pub Date : 2020-02-27 , DOI: 10.1038/s41375-020-0767-3 F Ferrer-Marín 1, 2, 3 , A B Arroyo 1 , B Bellosillo 4 , E J Cuenca 1 , L Zamora 5 , J M Hernández-Rivas 6 , J C Hernández-Boluda 7 , C Fernandez-Rodriguez 4 , E Luño 8 , C García Hernandez 9 , A Kerguelen 10 , D V Fiallo-Suárez 11 , M T Gómez-Casares 11 , R Ayala 12 , P Vélez 13 , C Boqué 13 , V García-Gutierrez 14 , B Arrizabalaga 15 , N Estrada 5 , R Cifuentes 1, 2 , I Arcas 16 , A M de Los Reyes-García 1 , C Besses 4 , V Vicente 1, 2 , A Alvarez-Larrán 4 , R Teruel-Montoya 1, 2 , R González-Conejero 1 , C Martínez 1 ,
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Myelofibrosis (MF) occurs as part of the natural history of polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia (ET), and remarkably shortens survival. Although JAK2V617F and CALR allele burden are the main transformation risk factors, inflammation plays a critical role by driving clonal expansion toward end-stage disease. NF-κB is a key mediator of inflammation-induced carcinogenesis. Here, we explored the involvement of miR-146a, a brake in NF-κB signaling, in MPN susceptibility and progression. rs2910164 and rs2431697, that affect miR-146a expression, were analyzed in 967 MPN (320 PV/333 ET/314 MF) patients and 600 controls. We found that rs2431697 TT genotype was associated with MF, particularly with post-PV/ET MF (HR = 1.5; p < 0.05). Among 232 PV/ET patients (follow-up time=8.5 years), 18 (7.8%) progressed to MF, being MF-free-survival shorter for rs2431697 TT than CC + CT patients (p = 0.01). Multivariate analysis identified TT genotype as independent predictor of MF progression. In addition, TT (vs. CC + CT) patients showed increased plasma inflammatory cytokines. Finally, miR-146a-/- mice showed significantly higher Stat3 activity with aging, parallel to the development of the MF-like phenotype. In conclusion, we demonstrated that rs2431697 TT genotype is an early predictor of MF progression independent of the JAK2V617F allele burden. Low levels of miR-146a contribute to the MF phenotype by increasing Stat3 signaling.
中文翻译：
miR-146a rs2431697 可识别具有较高继发性骨髓纤维化进展风险的骨髓增生性肿瘤患者。
骨髓纤维化 (MF) 是真性红细胞增多症 (PV) 和原发性血小板增多症 (ET) 自然病程的一部分，会显着缩短生存期。尽管 JAK2V617F 和 CALR 等位基因负荷是主要的转化风险因素，但炎症通过推动克隆扩增向终末期疾病发挥着关键作用。NF-κB 是炎症诱导的致癌作用的关键介质。在这里，我们探讨了 miR-146a（NF-κB 信号传导中的制动器）在 MPN 易感性和进展中的作用。在 967 名 MPN (320 PV/333 ET/314 MF) 患者和 600 名对照中分析了影响 miR-146a 表达的 rs2910164 和 rs2431697。我们发现 rs2431697 TT 基因型与 MF 相关，特别是与 PV/ET 后 MF 相关（HR = 1.5；p < 0.05）。在 232 例 PV/ET 患者中（随访时间=8.5 年），18 例（7.8%）进展为 MF，rs2431697 TT 的无 MF 生存期短于 CC + CT 患者（p = 0.01）。多变量分析确定 TT 基因型是 MF 进展的独立预测因子。此外，TT（相对于 CC + CT）患者显示血浆炎性细胞因子增加。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。
更新日期：2020-02-28
中文翻译：
miR-146a rs2431697 可识别具有较高继发性骨髓纤维化进展风险的骨髓增生性肿瘤患者。
骨髓纤维化 (MF) 是真性红细胞增多症 (PV) 和原发性血小板增多症 (ET) 自然病程的一部分，会显着缩短生存期。尽管 JAK2V617F 和 CALR 等位基因负荷是主要的转化风险因素，但炎症通过推动克隆扩增向终末期疾病发挥着关键作用。NF-κB 是炎症诱导的致癌作用的关键介质。在这里，我们探讨了 miR-146a（NF-κB 信号传导中的制动器）在 MPN 易感性和进展中的作用。在 967 名 MPN (320 PV/333 ET/314 MF) 患者和 600 名对照中分析了影响 miR-146a 表达的 rs2910164 和 rs2431697。我们发现 rs2431697 TT 基因型与 MF 相关，特别是与 PV/ET 后 MF 相关（HR = 1.5；p < 0.05）。在 232 例 PV/ET 患者中（随访时间=8.5 年），18 例（7.8%）进展为 MF，rs2431697 TT 的无 MF 生存期短于 CC + CT 患者（p = 0.01）。多变量分析确定 TT 基因型是 MF 进展的独立预测因子。此外，TT（相对于 CC + CT）患者显示血浆炎性细胞因子增加。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。最后，miR-146a-/- 小鼠随着年龄的增长显示出显着更高的 Stat3 活性，与 MF 样表型的发展平行。总之，我们证明 rs2431697 TT 基因型是 MF 进展的早期预测因子，与 JAK2V617F 等位基因负荷无关。低水平的 miR-146a 通过增加 Stat3 信号传导促进 MF 表型。
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