The non-activating allosteric modulator AZ1729, specific for free fatty acid receptor 2 (FFAR2), transfers the orthosteric FFAR2 agonists propionate and the P2Y2R specific agonist ATP into activating ligands that trigger an assembly of the neutrophil superoxide generating NADPH-oxidase. The homologous priming effect on the propionate response and the heterologous receptor cross-talk sensitized ATP response mediated by AZ1729 are functional characteristics shared with Cmp58, another non-activating allosteric FFAR2 modulator. In addition, AZ1729 also turned Cmp58 into a potent activator of the superoxide generating neutrophil NADPH-oxidase, and in agreement with the allosteric modulation concept, the effect was reciprocal in that Cmp58 turned AZ1729 into a potent activating allosteric agonist. The activation signals down-stream of FFAR2 when stimulated by the two interdependent allosteric modulators were biased in that, unlike for orthosteric agonists, the two complementary modulators together triggered an activation of the NADPH-oxidase, but not any transient rise in the cytosolic concentration of free calcium ions (Ca2+). Furthermore, following AZ1729/Cmp58 activation, the signaling by the desensitized FFAR2s was functionally selective in that the orthosteric agonist propionate could still induce a transient rise in intracellular Ca2+. The novel neutrophil activation and receptor down-stream signaling pattern mediated by the two cross-sensitizing allosteric FFAR2 modulators represent a new regulatory mechanism that controls receptor signaling.

中文翻译：

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相互依赖的变构游离脂肪酸受体 2 调节剂协同诱导中性粒细胞的功能选择性激活和脱敏。

非活化变构调节剂 AZ1729 对游离脂肪酸受体 2 (FFAR2) 具有特异性，可将正构 FFAR2 丙酸激动剂和 P2Y2R 特异性激动剂 ATP 转移到激活配体中，从而触发产生 NADPH 氧化酶的中性粒细胞超氧化物组装。AZ1729 介导的丙酸反应的同源启动效应和异源受体串扰致敏的 ATP 反应是 Cmp58 的功能特征，Cmp58 是另一种非激活变构 FFAR2 调节剂。此外，AZ1729 还将 Cmp58 变成了产生超氧化物的中性粒细胞 NADPH 氧化酶的有效激活剂，并且与变构调节概念一致，Cmp58 将 AZ1729 变成了有效的激活变构激动剂。当被两个相互依赖的变构调节剂刺激时，FFAR2 下游的激活信号是有偏差的，与正构激动剂不同，这两种互补调节剂一起触发了 NADPH 氧化酶的激活，但没有任何瞬时升高游离钙离子 (Ca2+)。此外，在 AZ1729/Cmp58 激活后，脱敏 FFAR2 的信号传导在功能上具有选择性，因为正构激动剂丙酸盐仍可诱导细胞内 Ca2+ 的瞬时升高。由两种交叉敏化变构 FFAR2 调节剂介导的新型中性粒细胞激活和受体下游信号传导模式代表了一种控制受体信号传导的新调节机制。与正构激动剂不同的是，这两种互补的调节剂共同触发了 NADPH 氧化酶的激活，但不会引起游离钙离子 (Ca2+) 的细胞溶质浓度的任何瞬时升高。此外，在 AZ1729/Cmp58 激活后，脱敏 FFAR2 的信号传导在功能上具有选择性，因为正构激动剂丙酸盐仍可诱导细胞内 Ca2+ 的瞬时升高。由两种交叉敏化变构 FFAR2 调节剂介导的新型中性粒细胞激活和受体下游信号传导模式代表了一种控制受体信号传导的新调节机制。与正构激动剂不同的是，这两种互补的调节剂共同触发了 NADPH 氧化酶的激活，但不会引起游离钙离子 (Ca2+) 的细胞溶质浓度的任何瞬时升高。此外，在 AZ1729/Cmp58 激活后，脱敏 FFAR2 的信号传导在功能上具有选择性，因为正构激动剂丙酸盐仍可诱导细胞内 Ca2+ 的瞬时升高。由两种交叉敏化变构 FFAR2 调节剂介导的新型中性粒细胞激活和受体下游信号传导模式代表了一种控制受体信号传导的新调节机制。在 AZ1729/Cmp58 激活后，脱敏 FFAR2 的信号传导在功能上具有选择性，因为正构激动剂丙酸盐仍可诱导细胞内 Ca2+ 的瞬时升高。由两种交叉敏化变构 FFAR2 调节剂介导的新型中性粒细胞激活和受体下游信号传导模式代表了一种控制受体信号传导的新调节机制。在 AZ1729/Cmp58 激活后，脱敏 FFAR2 的信号传导在功能上具有选择性，因为正构激动剂丙酸盐仍可诱导细胞内 Ca2+ 的瞬时升高。由两种交叉敏化变构 FFAR2 调节剂介导的新型中性粒细胞激活和受体下游信号传导模式代表了一种控制受体信号传导的新调节机制。