A major cause of morbidity and mortality for patients who undergo hematological stem cell transplantations (HSCT) is acute graft-versus-host disease (GVHD), a mostly T cell mediated disease. The examination of the T cell receptor (TCR) repertoire of HSCT patients and through the use of next generation nucleotide sequencing leads to the question of whether features of TCR repertoire reconstitution might reproducibly associate with GVHD. HYPOTHESIS We hypothesized that the peripheral blood TCR repertoire of patients with steroid non-responsive, acute GVHD would be less diverse. We also hypothesized that patients with GVHD who shared HLA might also share common clones at the time of GVHD diagnosis, thereby potentially providing potential clinical indicators for treatment stratification. We further hypothesized that HSCT recipients with the same HLA mismatch might share a more similar TCR repertoire based on a potentially shared focus of alloreactive responses. METHOD We studied two separate patient cohorts and two separate platforms to measure TCR repertoire. The first cohort of patients are from a multicenter, phase III, randomized, double-blinded clinical trial of patients who developed acute GVHD (NCT01002742). The second are samples from biobanks from two centers and the CIBMTR of patients who mismatched HSCT. CONCLUSION There were no statistically significant differences in the TCR diversity of steroid responders and non-responders among patients with acute GVHD on the day of diagnosis. Most clones in the repertoire were unique to each patient, but a small number of clones were found to be both exclusive to, and shared, amongst GVHD non-responders. We were also able to show a strong correlation between the presence of Vß 20 and Vß29 and steroid responsiveness. Using the Bhattacharya coefficient, those patients who shared the same HLA mismatch were shown to be no more similar to one another than to those who had a completely different mismatch. Using two separate clinical cohorts and two separate platforms for analyzing the TCR repertoire, we have shown that the sampled human TCR repertoire is largely unique to each patient but showed glimmers of common clones of subsets of clones based on responsiveness to steroids in aGVHD on the day of diagnosis. These studies are informative for future strategies to assess for reproducible TCR responses in human alloreactivity and possible markers of GVHD responsiveness to therapy.

中文翻译：

---

2 个临床队列中造血干细胞移植后整个 CDR3 T 细胞受体库的分析。

接受血液干细胞移植 (HSCT) 的患者发病率和死亡率的一个主要原因是急性移植物抗宿主病 (GVHD)，这是一种主要由 T 细胞介导的疾病。对 HSCT 患者的 T 细胞受体 (TCR) 库的检查以及通​​过使用下一代核苷酸测序导致了 TCR 库重建的特征是否可能与 GVHD 相关联的问题。假设 我们假设对类固醇无反应的急性 GVHD 患者的外周血 TCR 库多样性较低。我们还假设共享 HLA 的 GVHD 患者在 GVHD 诊断时也可能共享共同的克隆，从而可能为治疗分层提供潜在的临床指标。我们进一步假设具有相同 HLA 不匹配的 HSCT 接受者可能基于同种异体反应反应的潜在共同焦点而共享更相似的 TCR 库。方法 我们研究了两个独立的患者队列和两个独立的平台来测量 TCR 库。第一批患者来自一项针对发生急性 GVHD 患者的多中心、III 期、随机、双盲临床试验 (NCT01002742)。第二个是来自两个中心的生物库样本和 HSCT 不匹配患者的 CIBMTR。结论 在诊断当天急性 GVHD 患者中，类固醇反应者和非反应者的 TCR 多样性无统计学差异。曲目中的大多数克隆对每个患者都是独一无二的，但发现少数克隆既专有又共享，在 GVHD 无反应者中。我们还能够证明 Vß 20 和 Vß29 的存在与类固醇反应性之间存在很强的相关性。使用 Bhattacharya 系数，那些具有相同 HLA 错配的患者之间的相似性并不比那些具有完全不同的错配的患者更相似。使用两个独立的临床队列和两个独立的平台来分析 TCR 曲目，我们已经表明，采样的人类 TCR 曲目在很大程度上对每个患者都是独一无二的，但根据当天 aGVHD 中对类固醇的反应，显示了克隆子集的常见克隆的微光的诊断。这些研究为未来评估人类同种异体反应中可重复的 TCR 反应和 GVHD 对治疗反应的可能标志物的策略提供了信息。我们还能够证明 Vß 20 和 Vß29 的存在与类固醇反应性之间存在很强的相关性。使用 Bhattacharya 系数，那些具有相同 HLA 错配的患者之间的相似性并不比那些具有完全不同的错配的患者更相似。使用两个独立的临床队列和两个独立的平台来分析 TCR 曲目，我们已经表明，采样的人类 TCR 曲目在很大程度上对每个患者都是独一无二的，但根据当天 aGVHD 中对类固醇的反应，显示了克隆子集的常见克隆的微光的诊断。这些研究为未来评估人类同种异体反应中可重复的 TCR 反应和 GVHD 对治疗反应的可能标志物的策略提供了信息。我们还能够证明 Vß 20 和 Vß29 的存在与类固醇反应性之间存在很强的相关性。使用 Bhattacharya 系数，那些具有相同 HLA 错配的患者之间的相似性并不比那些具有完全不同的错配的患者更相似。使用两个独立的临床队列和两个独立的平台来分析 TCR 曲目，我们已经表明，采样的人类 TCR 曲目在很大程度上对每个患者都是独一无二的，但根据当天 aGVHD 中对类固醇的反应，显示了克隆子集的常见克隆的微光的诊断。这些研究为未来评估人类同种异体反应中可重复的 TCR 反应和 GVHD 对治疗反应的可能标志物的策略提供了信息。