Defective immune cell-mediated clearance of amyloid-beta (Aβ) and Aβ-associated inflammatory activation of immune cells are key contributors in pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). However, the underlying mechanisms remain elusive. Shank-associated RH domain-interacting protein (SHARPIN) is a critical regulator of inflammatory response. Using in vitro cultures of THP-1-derived macrophages exposed to Aβ and AD patient-derived macrophages, we demonstrate the role of SHARPIN as an obligate regulator of Aβ phagocytosis and inflammation in macrophages. Specifically, Aβ-stimulated SHARPIN in THP-1 macrophages promoted Aβ phagocytosis and expression of proinflammatory markers. In addition, Aβ-stimulated SHARPIN in macrophages promoted neuronal cell-death in differentiated SHSY5Y neurons. Furthermore, we report a novel regulatory link between SHARPIN and the NLRP3 inflammasome in response to Aβ in THP-1 macrophages. In line with our in vitro observations, a strong positive association was demonstrated between levels of Aβ42 in blood plasma of mild cognitive impairment and AD patients with SHARPIN expression in macrophages obtained from respective patient-derived peripheral blood mononuclear cells. Together, our findings show SHARPIN as a critical determinant in mediating macrophage response to Aβ and pathogenesis of AD.

中文翻译：

---

SHARPIN 在阿尔茨海默病中外周血源性巨噬细胞对淀粉样蛋白 β 吞噬作用和炎症中的新作用

有缺陷的免疫细胞介导的淀粉样蛋白 β (Aβ) 清除和免疫细胞的 Aβ 相关炎症激活是阿尔茨海默病 (AD) 发病机制的关键因素。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。柄相关 RH 域相互作用蛋白 (SHARPIN) 是炎症反应的关键调节剂。使用暴露于 Aβ 和 AD 患者来源的巨噬细胞的 THP-1 衍生巨噬细胞的体外培养物，我们证明了 SHARPIN 作为巨噬细胞中 Aβ 吞噬作用和炎症的专性调节剂的作用。具体而言，THP-1 巨噬细胞中 Aβ 刺激的 SHARPIN 促进了 Aβ 吞噬作用和促炎标志物的表达。此外，巨噬细胞中 Aβ 刺激的 SHARPIN 促进分化的 SHSY5Y 神经元中的神经元细胞死亡。此外，我们报告了 SHARPIN 和 NLRP3 炎症小体之间的新调节联系，以响应 THP-1 巨噬细胞中的 Aβ。与我们的体外观察结果一致，轻度认知障碍血浆中的 Aβ42 水平与 AD 患者在从各自患者来源的外周血单核细胞获得的巨噬细胞中表达 SHARPIN 之间显示出强烈的正相关。总之，我们的研究结果表明 SHARPIN 是介导巨噬细胞对 Aβ 反应和 AD 发病机制的关键决定因素。轻度认知障碍血浆中的 Aβ42 水平与 AD 患者之间存在强烈的正相关，在从各自患者来源的外周血单核细胞中获得的巨噬细胞中具有 SHARPIN 表达。总之，我们的研究结果表明 SHARPIN 是介导巨噬细胞对 Aβ 反应和 AD 发病机制的关键决定因素。轻度认知障碍血浆中的 Aβ42 水平与 AD 患者之间存在强烈的正相关，从各自患者来源的外周血单核细胞获得的巨噬细胞中具有 SHARPIN 表达。总之，我们的研究结果表明 SHARPIN 是介导巨噬细胞对 Aβ 反应和 AD 发病机制的关键决定因素。