The type-2 inflammatory response that promotes asthma pathophysiology occurs in the absence of sufficient immunoregulation. Impaired regulatory T cell (Treg) function also predisposes to severe viral bronchiolitis in infancy, a major risk factor for asthma. Hence, we hypothesized that long-lived, aberrantly programmed Tregs causally link viral bronchiolitis with later asthma. Here we found that transient plasmacytoid dendritic cell (pDC) depletion during viral infection in early-life, which causes the expansion of aberrant Tregs, predisposes to allergen-induced or virus-induced asthma in later-life, and is associated with altered airway epithelial cell (AEC) responses and the expansion of impaired, long-lived Tregs. Critically, the adoptive transfer of aberrant Tregs (unlike healthy Tregs) to asthma-susceptible mice failed to prevent the development of viral-induced or allergen-induced asthma. Lack of protection was associated with increased airway epithelial cytoplasmic-HMGB1 (high-mobility group box 1), a pro-type-2 inflammatory alarmin, and granulocytic inflammation. Aberrant Tregs expressed lower levels of CD39, an ectonucleotidase that hydrolyzes extracellular ATP, a known inducer of alarmin release. Using cultured mouse AECs, we identify that healthy Tregs suppress allergen-induced HMGB1 translocation whereas this ability is markedly impaired in aberrant Tregs. Thus, defective Treg programming in infancy has durable consequences that underlie the association between bronchiolitis and subsequent asthma.

中文翻译：

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婴儿期严重毛细支气管炎期间产生的长寿命调节性 T 细胞会影响以后发展为哮喘。

促进哮喘病理生理学的 2 型炎症反应发生在缺乏足够免疫调节的情况下。调节性 T 细胞 (Treg) 功能受损也会导致婴儿期患上严重的病毒性细支气管炎，这是哮喘的主要危险因素。因此，我们假设长寿、异常编程的 Tregs 将病毒性细支气管炎与后来的哮喘因果联系起来。在这里，我们发现生命早期病毒感染期间短暂的浆细胞样树突状细胞 (pDC) 耗竭会导致异常 Treg 的扩增，在晚年易患过敏原诱导或病毒诱导的哮喘，并且与气道上皮细胞改变有关细胞 (AEC) 反应和受损的长寿 Tregs 的扩张。至关重要的是，将异常的 Tregs（与健康的 Tregs 不同）过继转移给易患哮喘的小鼠未能阻止病毒诱发或过敏原诱发的哮喘的发展。缺乏保护与气道上皮细胞质-HMGB1（高迁移率组框 1）、2 型炎症报警素原和粒细胞炎症增加有关。异常的 Tregs 表达较低水平的 CD39，这是一种水解细胞外 ATP 的外核苷酸酶，一种已知的警报释放诱导剂。使用培养的小鼠 AEC，我们发现健康的 Tregs 抑制过敏原诱导的 HMGB1 易位，而这种能力在异常的 Tregs 中明显受损。因此，婴儿期有缺陷的 Treg 编程具有持久的后果，是细支气管炎与随后的哮喘之间关联的基础。缺乏保护与气道上皮细胞质-HMGB1（高迁移率组框 1）、2 型炎症报警素原和粒细胞炎症增加有关。异常的 Tregs 表达较低水平的 CD39，这是一种水解细胞外 ATP 的外核苷酸酶，一种已知的警报释放诱导剂。使用培养的小鼠 AEC，我们发现健康的 Tregs 抑制过敏原诱导的 HMGB1 易位，而这种能力在异常的 Tregs 中明显受损。因此，婴儿期有缺陷的 Treg 编程具有持久的后果，是细支气管炎与随后的哮喘之间关联的基础。缺乏保护与气道上皮细胞质-HMGB1（高迁移率组框 1）、2 型炎症报警素原和粒细胞炎症增加有关。异常的 Tregs 表达较低水平的 CD39，这是一种水解细胞外 ATP 的外核苷酸酶，一种已知的警报释放诱导剂。使用培养的小鼠 AEC，我们发现健康的 Tregs 抑制过敏原诱导的 HMGB1 易位，而这种能力在异常的 Tregs 中明显受损。因此，婴儿期有缺陷的 Treg 编程具有持久的后果，是细支气管炎与随后的哮喘之间关联的基础。一种水解细胞外 ATP 的外核苷酸酶，一种已知的警报释放诱导剂。使用培养的小鼠 AEC，我们发现健康的 Tregs 抑制过敏原诱导的 HMGB1 易位，而这种能力在异常的 Tregs 中明显受损。因此，婴儿期有缺陷的 Treg 编程具有持久的后果，是细支气管炎与随后的哮喘之间关联的基础。一种水解细胞外 ATP 的外核苷酸酶，一种已知的警报释放诱导剂。使用培养的小鼠 AEC，我们发现健康的 Tregs 抑制过敏原诱导的 HMGB1 易位，而这种能力在异常的 Tregs 中明显受损。因此，婴儿期有缺陷的 Treg 编程具有持久的后果，是细支气管炎与随后的哮喘之间关联的基础。