Aberrant structural formations of Cu/Zn superoxide dismutase enzyme (SOD1) are the probable mechanism by which circumscribed mutations in the SOD1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS1). SOD1 forms aberrant structures which can proceed by nucleation to insoluble aggregates. Here, the SOD1 aggregation reaction was investigated predominantly by time-course studies on ALS1 variants G85R, G37R, D101G, and D101N in human embryonic kidney cells (HEK293FT), with analysis by detergent ultracentrifugation extractions and high-resolution PAGE methodologies. Nucleation was found to be pseudo-zeroth order and dependent on time and concentration at constant 37.0 °C and pH 7.4. The predominant subsets of the total SOD1 expression set which comprised the nucleation phase were both soluble and insoluble inactive monomers, trimers, and hexamers with reduced intra-disulfide bonds. Superoxide exposure via paraquat initiated the formation of SOD1 trimers in untransfected SH-SY5Y cells and increased the aggregation propensity of G85R in HEK293FT. These data show the kinetic formation of aberrant SOD1 subsets implicated in ALS1 and indicate that superoxide substrate may initiate its radical polymerization. In an instance of the utility of methodological reductionism in molecular theory: though many ALS1 variants retain their global enzymatic activity, the SOD1 subsets most implicated in causing ALS1 do not retain their specific activity.

中文翻译：

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ALS1 在人类细胞中 SOD1 聚集的成核和动力学。

铜/锌超氧化物歧化酶 (SOD1) 的异常结构形成是 SOD1 基因中限制性突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症 (ALS1) 的可能机制。SOD1 形成异常结构，可通过成核作用形成不溶性聚集体。在这里，SOD1 聚集反应主要通过人胚胎肾细胞 (HEK293FT) 中 ALS1 变体 G85R、G37R、D101G 和 D101N 的时程研究来研究，并通过去污剂超速离心提取和高分辨率 PAGE 方法进行分析。发现成核是准零级的，并且在恒定 37.0 °C 和 pH 7.4 下取决于时间和浓度。包含成核阶段的总 SOD1 表达组的主要子集是可溶性和不溶性非活性单体、三聚体、和具有减少的内二硫键的六聚体。通过百草枯暴露于超氧化物会在未转染的 SH-SY5Y 细胞中引发 SOD1 三聚体的形成，并增加 G85R 在 HEK293FT 中的聚集倾向。这些数据显示了与 ALS1 有关的异常 SOD1 亚群的动力学形成，并表明超氧化物底物可能引发其自由基聚合。在分子理论中方法论还原论的效用的一个例子中：尽管许多 ALS1 变体保留了它们的全局酶活性，但与导致 ALS1 最相关的 SOD1 亚群不保留它们的特定活性。这些数据显示了与 ALS1 有关的异常 SOD1 亚群的动力学形成，并表明超氧化物底物可能引发其自由基聚合。在分子理论中方法论还原论的效用的一个例子中：尽管许多 ALS1 变体保留了它们的全局酶活性，但与导致 ALS1 最相关的 SOD1 亚群不保留它们的特定活性。这些数据显示了与 ALS1 有关的异常 SOD1 亚群的动力学形成，并表明超氧化物底物可能引发其自由基聚合。在分子理论中方法论还原论的效用的一个例子中：尽管许多 ALS1 变体保留了它们的全局酶活性，但与导致 ALS1 最相关的 SOD1 亚群不保留它们的特定活性。