Rab5 is a master regulator for endosome biogenesis and transport while its in vivo physiological function remains elusive. Here, we find that Rab5a is upregulated in several in vivo and in vitro myogenesis models. By generating myogenic Rab5a-deficient mice, we uncover the essential roles of Rab5a in regulating skeletal muscle regeneration. We further reveal that Rab5a promotes myoblast differentiation and directly interacts with insulin receptor substrate 1 (IRS1), an essential scaffold protein for propagating IGF signaling. Rab5a interacts with IRS1 in a GTP-dependent manner and this interaction is enhanced upon IGF-1 activation and myogenic differentiation. We subsequently identify that the arginine 207 and 222 of IRS1 and tyrosine 82, 89, and 90 of Rab5a are the critical amino acid residues for mediating the association. Mechanistically, Rab5a modulates IRS1 activation by coordinating the association between IRS1 and the IGF receptor (IGFR) and regulating the intracellular membrane targeting of IRS1. Both myogenesis-induced and IGF-evoked AKT-mTOR signaling are dependent on Rab5a. Myogenic deletion of Rab5a also reduces the activation of AKT-mTOR signaling during skeletal muscle regeneration. Taken together, our study uncovers the physiological function of Rab5a in regulating muscle regeneration and delineates the novel role of Rab5a as a critical switch controlling AKT-mTOR signaling by activating IRS1.

中文翻译：

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在肌肉再生过程中，Rab5a 激活 IRS1 以协调 IGF-AKT-mTOR 信号传导和成肌细胞分化。

Rab5 是内体生物发生和运输的主要调节器，而其体内生理功能仍然难以捉摸。在这里，我们发现 Rab5a 在几个体内和体外肌生成模型中上调。通过产生肌源性 Rab5a 缺陷小鼠，我们揭示了 Rab5a 在调节骨骼肌再生中的重要作用。我们进一步揭示了 Rab5a 促进成肌细胞分化并直接与胰岛素受体底物 1 (IRS1) 相互作用，胰岛素受体底物 1 (IRS1) 是一种用于传播 IGF 信号传导的必需支架蛋白。Rab5a 以 GTP 依赖性方式与 IRS1 相互作用，这种相互作用在 IGF-1 激活和肌源性分化后得到增强。我们随后确定 IRS1 的精氨酸 207 和 222 以及 Rab5a 的酪氨酸 82、89 和 90 是介导关联的关键氨基酸残基。从机制上讲，Rab5a 通过协调 IRS1 和 IGF 受体 (IGFR) 之间的关联并调节 IRS1 的细胞内膜靶向来调节 IRS1 激活。肌生成诱导和 IGF 诱发的 AKT-mTOR 信号都依赖于 Rab5a。Rab5a 的肌源性缺失也减少了骨骼肌再生过程中 AKT-mTOR 信号的激活。总之，我们的研究揭示了 Rab5a 在调节肌肉再生中的生理功能，并描绘了 Rab5a 作为通过激活 IRS1 控制 AKT-mTOR 信号传导的关键开关的新作用。Rab5a 的肌源性缺失也减少了骨骼肌再生过程中 AKT-mTOR 信号的激活。总之，我们的研究揭示了 Rab5a 在调节肌肉再生中的生理功能，并描绘了 Rab5a 作为通过激活 IRS1 控制 AKT-mTOR 信号传导的关键开关的新作用。Rab5a 的肌源性缺失也减少了骨骼肌再生过程中 AKT-mTOR 信号的激活。总之，我们的研究揭示了 Rab5a 在调节肌肉再生中的生理功能，并描绘了 Rab5a 作为通过激活 IRS1 控制 AKT-mTOR 信号传导的关键开关的新作用。