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Isothiocyanate groups of 4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonate (DIDS) inhibit cell penetration of octa-arginine (R8)-fused peptides.
Journal of Peptide Science ( IF 2.1 ) Pub Date : 2019-12-18 , DOI: 10.1002/psc.3237
Junghee Park 1 , Ji-Hye Han 1 , Seung-Hyun Myung 1 , Tae-Hyoung Kim 1
Affiliation  

Delivering biomolecules, such as antibodies, proteins, and peptides, to the cytosol is an important and challenging aspect of drug development and chemical biology. Polyarginine—a well‐known cell‐penetrating peptide (CPP)—is capable of exploiting its positive charge and guanidium groups to carry a fused cargo into the cytosol. However, the precise mechanism by which this occurs remains ambiguous. In the present study, we established a new method of quantitatively assessing cell penetration. The method involves inducing cell death by using a polyarginine (R8) to deliver a peptide—ie, mitochondrial targeting domain (MTD)—to the cytosol. We found that 4,4′‐diisothiocyanatostilbene‐2,2′‐di‐sulfonate (DIDS)—an anion channel blocker—inhibited the ability of octa‐arginine (R8)–fused MTD to penetrate cells. Other anion channel blockers did not inhibit the penetration of peptides fused with R8. Comparison of DIDS with other structurally similar chemicals revealed that the isothiocyanate group of DIDS may be primarily responsible for the inhibitory effect than its stilbene di‐sulfonate backbone. These results imply that the inhibitory effect of DIDS may not be derived from the interaction between stilbene di‐sulfonate and the anion channels, but from the interaction between the isothiocyanate groups and the cell membrane. Our new MTD method enables the quantitative assessment of cell penetration. Moreover, further studies on the inhibition of CPPs by DIDS may help clarify the mechanism by which penetration occurs and facilitate the design of new penetrative biomolecules.

中文翻译:

4,4'-二异硫氰基苯乙烯2,2'-二磺酸盐(DIDS)的异硫氰酸盐基团抑制八-精氨酸(R8)融合肽的细胞渗透。

将生物分子(例如抗体,蛋白质和肽)传递到胞质溶胶是药物开发和化学生物学的重要且具有挑战性的方面。聚精氨酸是一种众所周知的细胞穿透肽(CPP),能够利用其正电荷和胍基将融合的货物运送到细胞质中。但是,发生这种情况的确切机制仍然不明确。在本研究中,我们建立了定量评估细胞渗透的新方法。该方法涉及通过使用聚精氨酸(R8)将肽(即线粒体靶向结构域(MTD))递送至细胞质来诱导细胞死亡。我们发现,阴离子通道阻滞剂4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-di-磺酸盐(DIDS)抑制了八精氨酸(R8)融合的MTD穿透细胞的能力。其他阴离子通道阻滞剂不抑制与R8融合的肽的渗透。DIDS与其他结构相似的化学物质的比较表明,DIDS的异硫氰酸酯基团可能比其二苯乙烯二磺酸盐主链起主要的抑制作用。这些结果表明,DIDS的抑制作用可能不是由二苯乙烯二磺酸盐和阴离子通道之间的相互作用引起的,而是由异硫氰酸酯基团与细胞膜之间的相互作用引起的。我们的新MTD方法可以定量评估细胞渗透率。此外,对DIDS抑制CPPs的进一步研究可能有助于阐明渗透发生的机制,并有助于设计新的穿透性生物分子。DIDS与其他结构相似的化学物质的比较表明,DIDS的异硫氰酸酯基团可能比其二苯乙烯二磺酸盐主链起主要抑制作用。这些结果表明,DIDS的抑制作用可能不是由二苯乙烯二磺酸盐和阴离子通道之间的相互作用引起的,而是由异硫氰酸酯基团与细胞膜之间的相互作用引起的。我们的新MTD方法可对细胞渗透进行定量评估。此外,对DIDS抑制CPPs的进一步研究可能有助于阐明渗透发生的机理,并有助于设计新的渗透性生物分子。DIDS与其他结构相似的化学物质的比较表明,DIDS的异硫氰酸酯基团可能比其二苯乙烯二磺酸盐主链起主要的抑制作用。这些结果表明,DIDS的抑制作用可能不是由二苯乙烯二磺酸盐和阴离子通道之间的相互作用引起的,而是由异硫氰酸酯基团与细胞膜之间的相互作用引起的。我们的新MTD方法可对细胞渗透进行定量评估。此外,对DIDS抑制CPPs的进一步研究可能有助于阐明渗透发生的机理,并有助于设计新的渗透性生物分子。这些结果表明,DIDS的抑制作用可能不是由二苯乙烯二磺酸盐和阴离子通道之间的相互作用引起的,而是由异硫氰酸酯基团与细胞膜之间的相互作用引起的。我们的新MTD方法可对细胞渗透进行定量评估。此外,对DIDS抑制CPPs的进一步研究可能有助于阐明渗透发生的机理,并有助于设计新的渗透性生物分子。这些结果表明,DIDS的抑制作用可能不是由二苯乙烯二磺酸盐和阴离子通道之间的相互作用引起的,而是由异硫氰酸酯基团与细胞膜之间的相互作用引起的。我们的新MTD方法可对细胞渗透进行定量评估。此外,对DIDS抑制CPPs的进一步研究可能有助于阐明渗透发生的机理,并有助于设计新的渗透性生物分子。
更新日期:2019-12-18
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