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Disposition of [14C]LY2606368 following intravenous administration in patients with advanced and/or metastatic solid tumours.
Xenobiotica ( IF 1.8 ) Pub Date : 2019-12-17 , DOI: 10.1080/00498254.2019.1702736
Enaksha R Wickremsinhe 1 , Scott M Hynes 1 , Christopher D Payne 1 , Yingying Guo 1 , Kenneth C Cassidy 1
Affiliation  

The disposition and metabolism of prexasertib, a CHK-1 inhibitor was characterised over a 120 h period following a single 170-mg intravenous dose of [14C]prexasertib (50 µCi) to 6 patients with advanced/metastatic solid tumours.The prexasertib safety profile was consistent with prior studies. Plasma, urine, and faeces were analysed for radioactivity, prexasertib, and metabolites. Geometric mean t1/2 in plasma was 34.2 h for prexasertib and 73.8 h for total radioactivity. Unchanged prexasertib accounted for approximately 9% of plasma total radioactivity, indicating extensive metabolism by the presence of circulating metabolites. Both renal and faecal excretion were identified as important routes of elimination since 41.8% (±12.9%) of the total administered radioactivity was recovered in the renal excretions and 32.2% (±7.28%) in the faecal excretions. Mean renal clearance was approximately 15% of the total systemic clearance, while biliary clearance was also low. Prexasertib was cleared predominantly by metabolism with only 23% of the dose recovered in excreta as intact drug. Radioactivity was eliminated predominantly within 72 h in urine, but faecal elimination was protracted.The metabolism of prexasertib was complex while primary metabolic clearance pathways involved were oxidative deamination, O-dealkylation, mono-oxidation, and possibly direct glucuronide conjugation. Although prexasertib was the major component in plasma, up to 11 metabolites were observed. The most abundant metabolites identified in plasma were glucuronides and none of these are expected to contribute to the pharmacological activity or pose a safety concern.

中文翻译:

晚期和/或转移性实体瘤患者静脉内给药后[14C] LY2606368的处置。

在对6例晚期/转移性实体瘤患者进行170 mg静脉单剂量的[14C] prexasertib(50 µCi)静脉注射后,在120小时内表征了CHK-1抑制剂prexasertib的处置和代谢。prexasertib的安全性与先前的研究一致。分析血浆,尿液和粪便的放射性,prexasertib和代谢产物。普雷塞替尼的血浆几何平均t1 / 2为34.2小时,总放射性为73.8小时。不变的prexasertib约占血浆总放射性的9%,表明循环代谢物的存在可广泛代谢。肾脏和粪便的排泄都被认为是重要的消除途径,因为在肾脏排泄物中回收的总放射性活度中有41.8%(±12.9%)和32.2%(±7)被回收。28%)在粪便中排泄。平均肾脏清除率约为全身清除率的15%,而胆道清除率也很低。Prexasertib主要通过新陈代谢清除,仅23%的排泄物中的剂量作为完整药物被清除。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。平均肾脏清除率约为全身清除率的15%,而胆道清除率也很低。Prexasertib主要通过新陈代谢清除,仅23%的排泄物中的剂量作为完整药物被清除。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢很复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能直接的葡糖醛酸苷结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。平均肾脏清除率约为全身清除率的15%,而胆道清除率也很低。Prexasertib主要通过新陈代谢清除,仅23%的排泄物中的剂量作为完整药物被清除。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。而胆道清除率也很低。Prexasertib主要通过新陈代谢清除,仅23%的排泄物中的剂量作为完整药物被清除。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。而胆道清除率也很低。Prexasertib主要通过新陈代谢清除,仅23%的排泄物中的剂量作为完整药物被清除。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。尿液中的放射性主要在72 h内消除,但排便时间较长。prexasertib的代谢复杂,而主要的代谢清除途径包括氧化脱氨,O-脱烷基,单氧化和可能的直接葡糖苷酸结合。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。尽管prexasertib是血浆中的主要成分,但观察到多达11种代谢产物。血浆中鉴定出的最丰富的代谢物是葡萄糖醛酸苷,预计这些都不会对药理活性有所贡献或引起安全隐患。
更新日期:2019-12-17
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