The Parkin-coregulated gene (PACRG), which encodes a protein of unknown function, shares a bidirectional promoter with Parkin (PRKN), which encodes an E3 ubiquitin ligase. Because PRKN is important in mitochondrial quality control and protection against stress, we tested whether PACRG also affected these pathways in various cultured human cell lines and in mouse embryonic fibroblasts. PACRG did not play a role in mitophagy but did play a role in tumor necrosis factor (TNF) signaling. Similarly to Parkin, PACRG promoted nuclear factor κB (NF-κB) activation in response to TNF. TNF-induced nuclear translocation of the NF-κB subunit p65 and NF-κB-dependent transcription were decreased in PACRG-deficient cells. Defective canonical NF-κB activation in the absence of PACRG was accompanied by a decrease in linear ubiquitylation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), which is composed of the two E3 ubiquitin ligases HOIP and HOIL-1L and the adaptor protein SHARPIN. Upon TNF stimulation, PACRG was recruited to the activated TNF receptor complex and interacted with LUBAC components. PACRG functionally replaced SHARPIN in this context. In SHARPIN-deficient cells, PACRG prevented LUBAC destabilization, restored HOIP-dependent linear ubiquitylation, and protected cells from TNF-induced apoptosis. This function of PACRG in positively regulating TNF signaling may help to explain the association of PACRG and PRKN polymorphisms with an increased susceptibility to intracellular pathogens.

中文翻译：

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parkin 共调节基因产物 PACRG 通过稳定 LUBAC 促进 TNF 信号传导。

编码未知功能蛋白质的 Parkin 共调节基因 (PACRG) 与编码 E3 泛素连接酶的 Parkin (PRKN) 共享一个双向启动子。因为 PRKN 在线粒体质量控制和抗应激保护中很重要，我们测试了 PACRG 是否也影响各种培养的人类细胞系和小鼠胚胎成纤维细胞中的这些途径。PACRG 在线粒体自噬中不发挥作用，但在肿瘤坏死因子 (TNF) 信号传导中发挥作用。与 Parkin 类似，PACRG 响应 TNF 促进核因子 κB (NF-κB) 活化。在 PACRG 缺陷细胞中，TNF 诱导的 NF-κB 亚基 p65 核易位和 NF-κB 依赖性转录减少。在没有 PACRG 的情况下，有缺陷的经典 NF-κB 激活伴随着由线性泛素链组装复合物 (LUBAC) 介导的线性泛素化减少，该复合物由两种 E3 泛素连接酶 HOIP 和 HOIL-1L 以及衔接蛋白 SHARPIN 组成. 在 TNF 刺激后，PACRG 被招募到活化的 TNF 受体复合物中并与 LUBAC 成分相互作用。在这种情况下，PACRG 在功能上取代了 SHARPIN。在 SHARPIN 缺陷细胞中，PACRG 阻止 LUBAC 不稳定，恢复 HOIP 依赖​​性线性泛素化，并保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。PACRG 在正向调节 TNF 信号传导中的这种功能可能有助于解释 PACRG 和 PRKN 多态性与对细胞内病原体的易感性增加的关联。它由两种 E3 泛素连接酶 HOIP 和 HOIL-1L 和衔接蛋白 SHARPIN 组成。在 TNF 刺激后，PACRG 被招募到活化的 TNF 受体复合物中并与 LUBAC 成分相互作用。在这种情况下，PACRG 在功能上取代了 SHARPIN。在 SHARPIN 缺陷细胞中，PACRG 阻止 LUBAC 不稳定，恢复 HOIP 依赖​​性线性泛素化，并保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。PACRG 在正向调节 TNF 信号传导中的这种功能可能有助于解释 PACRG 和 PRKN 多态性与对细胞内病原体的易感性增加的关联。它由两种 E3 泛素连接酶 HOIP 和 HOIL-1L 和衔接蛋白 SHARPIN 组成。在 TNF 刺激后，PACRG 被招募到活化的 TNF 受体复合物中并与 LUBAC 成分相互作用。在这种情况下，PACRG 在功能上取代了 SHARPIN。在 SHARPIN 缺陷细胞中，PACRG 阻止 LUBAC 不稳定，恢复 HOIP 依赖​​性线性泛素化，并保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。PACRG 在正向调节 TNF 信号传导中的这种功能可能有助于解释 PACRG 和 PRKN 多态性与对细胞内病原体的易感性增加的关联。在这种情况下，PACRG 在功能上取代了 SHARPIN。在 SHARPIN 缺陷细胞中，PACRG 阻止 LUBAC 不稳定，恢复 HOIP 依赖​​性线性泛素化，并保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。PACRG 在正向调节 TNF 信号传导中的这种功能可能有助于解释 PACRG 和 PRKN 多态性与对细胞内病原体的易感性增加的关联。在这种情况下，PACRG 在功能上取代了 SHARPIN。在 SHARPIN 缺陷细胞中，PACRG 阻止 LUBAC 不稳定，恢复 HOIP 依赖​​性线性泛素化，并保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。PACRG 在正向调节 TNF 信号传导中的这种功能可能有助于解释 PACRG 和 PRKN 多态性与对细胞内病原体的易感性增加的关联。