Intestinal fibrosis leading to strictures remains a significant clinical problem in inflammatory bowel diseases (IBD). The role of bacterial components in activating intestinal mesenchymal cells and driving fibrogenesis is largely unexplored. Tamoxifen-inducible α-SMA promoter Cre mice crossed with floxed MyD88 mice were subjected to chronic dextran sodium sulfate colitis. MyD88 was deleted prior to or after induction of colitis. Human intestinal myofibroblasts (HIMF) were exposed to various bacterial components and assessed for fibronectin (FN) and collagen I (Col1) production. RNA sequencing was performed. Post-transcriptional regulation was assessed by polysome profiling assay. Selective deletion of MyD88 in α-SMA-positive cells prior to, but not after induction of, experimental colitis decreased the degree of intestinal fibrosis. HIMF selectively responded to flagellin with enhanced FN or Col1 protein production in a MyD88-dependent manner. RNA sequencing suggested minimal transcriptional changes induced by flagellin in HIMF. Polysome profiling revealed higher proportions of FN and Col1 mRNA in the actively translated fractions of flagellin exposed HIMF, which was mediated by eIF2 alpha and 4EBP1. In conclusion, selectivity of flagellin-induced ECM secretion in HIMF is post-transcriptionally regulated. The results may represent a novel and targetable link between the gut microbiota and intestinal fibrogenesis.

中文翻译：

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α-SMA 阳性细胞中 MyD88 信号的选择性缺失通过转录后调节改善实验性肠纤维化。

导致狭窄的肠纤维化仍然是炎症性肠病 (IBD) 中的一个重要临床问题。细菌成分在激活肠间充质细胞和驱动纤维发生中的作用在很大程度上尚未被探索。与 floxed MyD88 小鼠杂交的他莫昔芬诱导型 α-SMA 启动子 Cre 小鼠遭受慢性葡聚糖硫酸钠结肠炎。MyD88 在结肠炎诱导之前或之后被删除。人肠肌成纤维细胞 (HIMF) 暴露于各种细菌成分，并评估纤连蛋白 (FN) 和胶原蛋白 I (Col1) 的产生。进行了 RNA 测序。通过多核糖体分析测定评估转录后调控。在诱导实验性结肠炎之前而非之后选择性删除 α-SMA 阳性细胞中的 MyD88 会降低肠道纤维化的程度。HIMF 以 MyD88 依赖性方式选择性地响应具有增强的 FN 或 Col1 蛋白生产的鞭毛蛋白。RNA 测序表明 HIMF 中鞭毛蛋白诱导的转录变化最小。多核糖体分析显示，在暴露于 HIMF 的鞭毛蛋白的主动翻译部分中，FN 和 Col1 mRNA 的比例更高，这是由 eIF2 α 和 4EBP1 介导的。总之，HIMF 中鞭毛蛋白诱导的 ECM 分泌的选择性是转录后调节的。结果可能代表肠道微生物群与肠道纤维发生之间的一种新颖且可靶向的联系。多核糖体分析显示，在暴露于 HIMF 的鞭毛蛋白的主动翻译部分中，FN 和 Col1 mRNA 的比例更高，这是由 eIF2 α 和 4EBP1 介导的。总之，HIMF 中鞭毛蛋白诱导的 ECM 分泌的选择性是转录后调节的。结果可能代表肠道微生物群与肠道纤维发生之间的一种新颖且可靶向的联系。多核糖体分析显示，在暴露于 HIMF 的鞭毛蛋白的主动翻译部分中，FN 和 Col1 mRNA 的比例更高，这是由 eIF2 α 和 4EBP1 介导的。总之，HIMF 中鞭毛蛋白诱导的 ECM 分泌的选择性是转录后调节的。结果可能代表肠道微生物群与肠道纤维发生之间的一种新颖且可靶向的联系。