Despite their theoretical rationale, nicotinic alpha-7 acetylcholine (nα7) receptor agonists, have largely failed to demonstrate efficacy in placebo-controlled trials in schizophrenia. AVL-3288 is a nα7 positive allosteric modulator (PAM), which is only active in the presence of the endogenous ligand (acetylcholine), and thus theoretically less likely to cause receptor desensitization. We evaluated the efficacy of AVL-3288 in a Phase 1b, randomized, double-blind, placebo-controlled, triple cross-over study. Twenty-four non-smoking, medicated, outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder and a Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) ≥62 were randomized. Each subject received 5 days of AVL-3288 (10, 30 mg) and placebo across three separate treatment weeks. The primary outcome measure was the RBANS total scale score, with auditory P50 evoked potential suppression the key target engagement biomarker. Secondary outcome measures include task-based fMRI (RISE task), mismatch negativity, the Scale for the Assessment of Negative Symptoms of Schizophrenia (SANS) and the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Twenty-four subjects were randomized and treated without any clinically significant treatment emergent adverse effects. Baseline RBANS (82 ± 17) and BPRS (41 ± 13) scores were consistent with moderate impairment. Primary outcomes were negative, with non-significant worsening for both active groups vs. placebo in the P50 and minimal between group changes on the RBANS. In conclusion, the results did not indicate efficacy of the compound, consistent with most prior results for the nα7 target.

中文翻译：

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精神分裂症患者中α7烟碱胆碱能受体AVL-3288的正变构调节剂的双盲，两剂，随机，安慰剂对照，交叉临床试验。

尽管有理论上的依据，但烟碱型α-7乙酰胆碱（nα7）受体激动剂在精神分裂症的安慰剂对照试验中仍未显示出疗效。AVL-3288是nα7阳性变构调节剂（PAM），仅在存在内源性配体（乙酰胆碱）时才有活性，因此从理论上讲不太可能引起受体脱敏。我们在1b期随机，双盲，安慰剂对照，三重交叉研究中评估了AVL-3288的疗效。随机分配了二十四名患有精神分裂症或精神分裂症的非吸烟，药物治疗的门诊患者，以及可重复评估神经心理学状态（RBANS）≥62的电池。每个受试者在三个独立的治疗周中接受5天的AVL-3288（10、30 mg）和安慰剂。主要结局指标是RBANS总分评分，听觉P50诱发电位抑制是关键目标参与生物标志物。次要结果指标包括基于任务的功能磁共振成像（RISE任务），失配阴性，精神分裂症阴性症状评估量表（SANS）和简易精神病评定量表（BPRS）。将二十四名受试者随机分组并进行治疗，而没有任何临床上显着的治疗方法产生不良副作用。基线RBANS（82±17）和BPRS（41±13）得分与中度损伤一致。主要结局为阴性，P50组的活动组与安慰剂组相比无显着恶化，RBANS组的组间变化最小。总之，该结果未表明该化合物的功效，与nα7靶标的大多数先前结果一致。听觉P50诱发电位抑制是关键目标参与生物标志物。次要结果指标包括基于任务的功能磁共振成像（RISE任务），失配阴性，精神分裂症阴性症状评估量表（SANS）和简易精神病评定量表（BPRS）。将二十四名受试者随机分组并进行治疗，而没有任何临床上显着的治疗方法产生不良副作用。基线RBANS（82±17）和BPRS（41±13）得分与中度损伤一致。主要结局为阴性，P50组的活动组与安慰剂组相比无显着恶化，RBANS组的组间变化最小。总之，该结果并未表明该化合物的功效，这与大多数先前针对nα7靶标的结果一致。听觉P50诱发电位抑制是关键目标参与生物标志物。次要结果指标包括基于任务的功能磁共振成像（RISE任务），失配阴性，精神分裂症阴性症状评估量表（SANS）和简易精神病评定量表（BPRS）。将二十四名受试者随机分组并进行治疗，而没有任何临床上显着的治疗方法产生不良副作用。基线RBANS（82±17）和BPRS（41±13）得分与中度损伤一致。主要结局为阴性，P50组的活动组与安慰剂组相比无显着恶化，RBANS组的组间变化最小。总之，该结果并未表明该化合物的功效，这与大多数先前针对nα7靶标的结果一致。