Adenoid cystic carcinoma (ACC) is a rare cancer that preferentially occurs in the head and neck, breast, as well as in other sites. It is an aggressive cancer with high rates of recurrence and distant metastasis. Patients with advanced disease are generally incurable due to the lack of effective systemic therapies. Activation of the master transcriptional regulator MYB is the genomic hallmark of ACC. MYB activation occurs through chromosomal translocation, copy number gain or enhancer hijacking, and is the key driving event in the pathogenesis of ACC. However, the functional consequences of alternative mechanisms of MYB activation are still uncertain. Here, we show that overexpression of MYB or MYB-NFIB fusions leads to transformation of human glandular epithelial cells in vitro and results in analogous cellular and molecular consequences. MYB and MYB-NFIB expression led to increased cell proliferation and upregulation of genes involved in cell cycle control, DNA replication, and DNA repair. Notably, we identified the DNA-damage sensor kinase ATR, as a MYB downstream therapeutic target that is overexpressed in primary ACCs and ACC patient-derived xenografts (PDXs). Treatment with the clinical ATR kinase inhibitor VX-970 induced apoptosis in MYB-positive ACC cells and growth inhibition in ACC PDXs. To our knowledge, ATR is the first example of an actionable target downstream of MYB that could be further exploited for therapeutic opportunities in ACC patients. Our findings may also have implications for other types of neoplasms with activation of the MYB oncogene.

中文翻译：

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ATR是MYB调控的基因，是腺样囊性癌的潜在治疗靶标。

腺样囊性癌（ACC）是一种罕见的癌症，优先发生在头，颈，乳腺以及其他部位。它是一种具有高复发率和远处转移的侵袭性癌症。由于缺乏有效的全身疗法，晚期疾病患者通常无法治愈。主转录调节子MYB的激活是ACC的基因组标志。MYB激活通过染色体易位，拷贝数增加或增强子劫持发生，并且是ACC发病机理中的关键驱动事件。但是，MYB激活的替代机制的功能后果仍不确定。在这里，我们表明MYB或MYB-NFIB融合蛋白的过度表达导致体外人腺上皮细胞转化，并导致类似的细胞和分子后果。MYB和MYB-NFIB的表达导致细胞增殖增加以及参与细胞周期控制，DNA复制和DNA修复的基因上调。值得注意的是，我们将DNA损伤传感器激酶ATR确定为MYB下游治疗靶标，该靶标在原发性ACC和ACC患者来源的异种移植物（PDX）中过表达。临床ATR激酶抑制剂VX-970的治疗可诱导MYB阳性ACC细胞凋亡，并抑制ACC PDXs生长。据我们所知，ATR是MYB下游可操作靶标的第一个实例，可进一步用于ACC患者的治疗机会。我们的发现也可能对MYB癌基因激活的其他类型的肿瘤有影响。DNA复制和DNA修复。值得注意的是，我们将DNA损伤传感器激酶ATR确定为MYB下游治疗靶标，该靶标在原发性ACC和ACC患者来源的异种移植物（PDX）中过表达。临床ATR激酶抑制剂VX-970的治疗可诱导MYB阳性ACC细胞凋亡，并抑制ACC PDXs生长。据我们所知，ATR是MYB下游可操作靶标的第一个实例，可进一步用于ACC患者的治疗机会。我们的发现也可能对MYB癌基因激活的其他类型的肿瘤有影响。DNA复制和DNA修复。值得注意的是，我们将DNA损伤传感器激酶ATR确定为MYB下游治疗靶标，该靶标在原发性ACC和ACC患者来源的异种移植物（PDX）中过表达。临床ATR激酶抑制剂VX-970的治疗可诱导MYB阳性ACC细胞凋亡，并抑制ACC PDXs生长。据我们所知，ATR是MYB下游可操作靶标的第一个实例，可进一步用于ACC患者的治疗机会。我们的发现也可能对MYB癌基因激活的其他类型的肿瘤有影响。临床ATR激酶抑制剂VX-970的治疗可诱导MYB阳性ACC细胞凋亡，并抑制ACC PDXs生长。据我们所知，ATR是MYB下游可操作靶标的第一个实例，可进一步用于ACC患者的治疗机会。我们的发现也可能对MYB癌基因激活的其他类型的肿瘤有影响。临床ATR激酶抑制剂VX-970的治疗可诱导MYB阳性ACC细胞凋亡，并抑制ACC PDXs生长。据我们所知，ATR是MYB下游可操作靶标的第一个实例，可进一步用于ACC患者的治疗机会。我们的发现也可能对MYB癌基因激活的其他类型的肿瘤有影响。