The metabolism-controlled differentiation of αβ T cells has been well documented; however, the role of a metabolism program in γδ T cell differentiation and function has not been clarified. Here, using CD2-cre; mTORC1 Raptor-f/f, and mTORC2 Rictor-f/f mice (KO mice), we found that mTORC1, but not mTORC2, was required for the proliferation and survival of peripheral γδ T cells, especially Vγ4 γδ T cells. Moreover, mTORC1 was essential for both γδ T1 and γδ Τ17 differentiation, whereas mTORC2 was required for γδ T17, but not for γδ Τ1, differentiation. We further studied the underlying molecular mechanisms and found that depletion of mTORC1 resulted in the increased expression of SOCS1, which in turn suppressed the key transcription factor Eomes, consequentially reducing IFN-γ production. Whereas the reduced glycolysis resulted in impaired γδ Τ17 differentiation in Raptor KO γδ T cells. In contrast, mTORC2 potentiated γδ Τ17 induction by suppressing mitochondrial ROS (mitoROS) production. Consistent with their cytokine production profiles, the Raptor KO γδ T cells lost their anti-tumor function both in vitro and in vivo, whereas both Raptor and Rictor KO mice were resistant to imiquimod (IMQ)-induced psoriasis-like skin pathogenesis. In summary, we identified previously unknown functions of mTORC1 and mTORC2 in γδ T cell differentiation and clarified their divergent roles in mediating the activity of γδ T cells in tumors and autoimmunity.

中文翻译：

---

mTORC1 和 mTORC2 在控制 γδ T1 和 γδ T17 分化和功能中的作用。

αβ T 细胞的代谢控制分化已被充分证明。然而，代谢程序在 γδ T 细胞分化和功能中的作用尚未阐明。在这里，使用 CD2-cre；mTORC1 Raptor-f/f 和 mTORC2 Rictor-f/f 小鼠（KO 小鼠），我们发现外周 γδ T 细胞，尤其是 Vγ4 γδ T 细胞的增殖和存活需要 mTORC1，而不是 mTORC2。此外，mTORC1 对γδ T1 和γδ Τ17 分化都是必不可少的，而mTORC2 是γδ T17 分化所必需的，但不是γδ Τ1 分化所必需的。我们进一步研究了潜在的分子机制，发现 mTORC1 的消耗导致 SOCS1 的表达增加，进而抑制了关键的转录因子 Eomes，从而减少了 IFN-γ 的产生。而降低的糖酵解导致 Raptor KO γδ T 细胞中的 γδ Τ17 分化受损。相比之下，mTORC2 通过抑制线粒体 ROS (mitoROS) 的产生来增强 γδ Τ17 的诱导。与其细胞因子产生谱一致，Raptor KO γδ T 细胞在体外和体内都失去了抗肿瘤功能，而 Raptor 和 Rictor KO 小鼠对咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病样皮肤发病机制具有抗性。总之，我们确定了以前未知的 mTORC1 和 mTORC2 在 γδ T 细胞分化中的功能，并阐明了它们在介导肿瘤和自身免疫中 γδ T 细胞活性中的不同作用。Raptor KO γδ T 细胞在体外和体内都失去了抗肿瘤功能，而 Raptor 和 Rictor KO 小鼠对咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病样皮肤发病机制具有抗性。总之，我们确定了以前未知的 mTORC1 和 mTORC2 在 γδ T 细胞分化中的功能，并阐明了它们在介导肿瘤和自身免疫中 γδ T 细胞活性中的不同作用。Raptor KO γδ T 细胞在体外和体内都失去了抗肿瘤功能，而 Raptor 和 Rictor KO 小鼠对咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病样皮肤发病机制具有抗性。总之，我们确定了以前未知的 mTORC1 和 mTORC2 在 γδ T 细胞分化中的功能，并阐明了它们在介导肿瘤和自身免疫中 γδ T 细胞活性中的不同作用。