On the basis of epidemiological studies it has been proposed that cannabis use plays a causal role in the abuse of highly addictive drugs (Gateway Hypothesis). However, epidemiological studies are intrinsically unable to provide evidence of causality. Experimental studies can provide this evidence but they are feasible only in animal models and to date such evidence is lacking. In view of the importance of genetic factors in drug abuse, we investigated the influence of adolescent cannabis exposure on adult heroin reinforcement in two inbred rat strains differentially vulnerable to drugs of abuse, addiction prone Lewis (LEW) and addiction resistant Fischer 344 (F344) strains. Male LEW and F344 rats aged six weeks were exposed to increasing Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) doses, twice a day for 3 days (2, 4, 8 mg/kg, i.p.). At adulthood they were allowed to self-administer heroin (0.025 mg/kg) under both Fixed- (FR) and Progressive- (PR) ratio schedules of responding. Following extinction, responding was reinstated by drug-cues and/or by heroin priming. THC pre-exposure increased responding for heroin and heroin intake under FR-3 and FR-5 as well as PR protocols and increased breaking point in PR schedules in LEW but not F344 rats. Drug cues and heroin priming reinstated responding in LEW and F344, but THC pre-exposure increased reinstatement by priming in LEW rats and by cues in F344 rats. These observations show that in genetically predisposed individuals, adolescent cannabis exposure increases heroin reinforcing properties, thus providing a mechanism for a causal role of adolescent cannabis use in heroin abuse.

中文翻译：

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青春期大麻暴露增加了在基因上容易上瘾的大鼠中的海洛因强化。

根据流行病学研究，已经提出，大麻的使用在高度成瘾性药物的滥用中起着因果作用（网关假说）。但是，流行病学研究本质上无法提供因果关系的证据。实验研究可以提供这一证据，但它们仅在动物模型中可行，迄今为止尚缺乏此类证据。鉴于遗传因素在药物滥用中的重要性，我们调查了两种近交大鼠品系中青少年海洛因暴露对成年海洛因强化的影响，这两种自发大鼠品系分别易受药物滥用，易上瘾的成瘾路易斯（LEW）和抗成瘾性的菲舍尔344（F344）株。六周龄的雄性LEW和F344大鼠每天两次接受递增剂量的Δ9-四氢大麻酚（THC）剂量，持续3天（2、4、8 mg / kg，腹腔注射）。在成年期，他们可以根据固定（FR）和渐进（PR）比率的反应时间表自行服用海洛因（0.025 mg / kg）。灭绝后，药物提示和/或海洛因引发恢复了反应。THC暴露前暴露增加了FR-3和FR-5以及PR方案对海洛因和海洛因摄入的反应，并增加了LEW而不是F344大鼠的PR时间表中的断裂点。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。025（mg / kg）在固定（FR）和渐进（PR）比例反应表下进行。灭绝后，药物提示和/或海洛因引发恢复了反应。THC暴露前暴露增加了FR-3和FR-5以及PR方案对海洛因和海洛因摄入的反应，并增加了LEW而不是F344大鼠的PR时间表中的断裂点。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了应答，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。025（mg / kg）在固定（FR）和渐进（PR）比例反应表下进行。灭绝后，药物提示和/或海洛因引发恢复了反应。在FR-3和FR-5以及TH方案下，THC暴露前对海洛因和海洛因摄入的反应增加，LEW但F344大鼠PR时间表中的断裂点增加。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。药物提示和/或海洛因引发恢复了反应。THC暴露前暴露增加了FR-3和FR-5以及PR方案对海洛因和海洛因摄入的反应，并增加了LEW而不是F344大鼠的PR时间表中的断裂点。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。药物提示和/或海洛因引发恢复了反应。THC暴露前暴露增加了FR-3和FR-5以及PR方案对海洛因和海洛因摄入的反应，并增加了LEW而不是F344大鼠的PR时间表中的断裂点。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。在LEW和F344中，药物提示和海洛因引发恢复了响应，但THC暴露前通过在LEW大鼠中引发和在F344大鼠中提示增强了恢复。这些观察结果表明，在遗传易感人群中，青春期大麻暴露增加了海洛因的强化特性，因此为青春期大麻滥用在海洛因滥用中的因果作用提供了一种机制。