BACKGROUND Hypoxic tumors are refractory to DNA damage drugs. However, the underlying mechanism has yet to be elucidated. We aimed to identify lncRNAs that upregulated under hypoxia and their effects on colorectal cancer (CRC). METHODS CRC cells were treated with 1% O2 to identify lncRNAs that upregulated under hypoxia. We integrated these lncRNAs with RNA-seq of 4 paired CRC tissues and TCGA data to get candidate lncRNAs. Multiple in vitro and in vivo assays were used to explore the role of LUCAT1 in CRC. RESULTS We identified a hypoxia-induced lncRNA LUCAT1 that facilitated the growth of CRC cells and contributed to drug resistance of CRC cells both in vitro and in vivo. Mechanically, LUCAT1 interacts with polypyrimidine tract binding protein 1 (PTBP1) in CRC cells, facilitates the association of a set of DNA damage related genes with PTBP1, thus resulting in altered alternative splicing of these genes. Moreover, ectopic expression of PTBP1 in CRC cells with knockdown of LUCAT1 abrogated the effects induced by LUCAT1 knockdown. Chemotherapeutics drug combined with LUCAT1 knockdown via antisense oligonucleotides (ASO) would get a better outcome in vivo, compared with group treated with chemotherapeutic drug only. Notably, LUCAT1 is upregulated in CRC tissues, compared to adjacent normal tissues; and CRC patients with higher LUCAT1 have a worse prognosis and poorly responded to chemotherapy in the clinic. CONCLUSIONS Our data suggested CRC cells utilizes LUCAT1 to develop resistance to DNA damage drugs, and disrupting the LUCAT1/PTBP1 axis might be a promising therapeutic strategy for refractory hypoxic tumors.

中文翻译：

---

低氧诱导的LUCAT1 / PTBP1轴调节癌细胞的活力和化学疗法的反应。

背景技术缺氧肿瘤对DNA损伤药物是难治的。但是，尚未阐明其基本机制。我们旨在鉴定在缺氧条件下上调的lncRNA及其对结直肠癌（CRC）的影响。方法用1％O2处理CRC细胞，以鉴定在缺氧条件下上调的lncRNA。我们将这些lncRNA与4个配对的CRC组织的RNA-seq和TCGA数据整合在一起，以获得候选lncRNA。多种体外和体内试验用于探讨LUCAT1在CRC中的作用。结果我们确定了缺氧诱导的lncRNA LUCAT1，其在体外和体内促进CRC细胞的生长并促进CRC细胞的耐药性。在机械上，LUCAT1与CRC细胞中的多嘧啶束结合蛋白1（PTBP1）相互作用，促进了一组与DNA损伤相关的基因与PTBP1的关联，因此导致这些基因的可变剪接发生改变。此外，PTBP1在LUCAT1敲低的CRC细胞中异位表达消除了LUCAT1敲低引起的影响。与仅用化学治疗药物治疗的组相比，通过反义寡核苷酸（ASO）结合LUCAT1敲低的化学治疗药物将在体内获得更好的结果。值得注意的是，与邻近的正常组织相比，CRC组织中的LUCAT1上调。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。PTBP1在CRC细胞中的异位表达与LUCAT1的敲除消除了LUCAT1敲除诱导的效应。与仅用化学治疗药物治疗的组相比，通过反义寡核苷酸（ASO）结合LUCAT1敲低的化学治疗药物将在体内获得更好的结果。值得注意的是，与邻近的正常组织相比，CRC组织中的LUCAT1上调。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。PTBP1在CRC细胞中的异位表达与LUCAT1的敲除消除了LUCAT1敲除诱导的效应。与仅用化学治疗药物治疗的组相比，通过反义寡核苷酸（ASO）结合LUCAT1敲低的化学治疗药物将在体内获得更好的结果。值得注意的是，与邻近的正常组织相比，CRC组织中的LUCAT1上调。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。与仅用化学治疗药物治疗的组相比，通过反义寡核苷酸（ASO）结合LUCAT1敲低的化学治疗药物将在体内获得更好的结果。值得注意的是，与邻近的正常组织相比，CRC组织中的LUCAT1上调。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。与仅用化学治疗药物治疗的组相比，通过反义寡核苷酸（ASO）结合LUCAT1敲低的化学治疗药物将在体内获得更好的结果。值得注意的是，与邻近的正常组织相比，CRC组织中的LUCAT1上调。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。LUCAT1较高的CRC患者的预后较差，临床对化疗的反应也较差。结论我们的数据表明CRC细胞利用LUCAT1产生对DNA损伤药物的抗性，而破坏LUCAT1 / PTBP1轴可能是难治性缺氧肿瘤的一种有前途的治疗策略。