DNA double-strand breaks (DSBs) pose a serious threat to genomic stability. Paradoxically, hundreds of programed DSBs are generated by SPO11 in meiotic prophase, which are exclusively repaired by homologous recombination (HR) to promote obligate crossover between homologous chromosomes. In somatic cells, MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) complex-dependent DNA end resection is a prerequisite for HR repair, especially for DSBs that are covalently linked with proteins or chemicals. Interestingly, all meiotic DSBs are linked with SPO11 after being generated. Although MRN complex's function in meiotic DSB repair has been established in lower organisms, the role of MRN complex in mammalian meiotic DSB repair is not clear. Here, we show that MRN complex is essential for repairing meiotic SPO11-linked DSBs in male mice. In male germ cells, conditional inactivation of NBS1, a key component of MRN complex, causes dramatic reduction of DNA end resection and defective HR repair in meiotic prophase. NBS1 loss severely disrupts chromosome synapsis, generates abnormal chromosome structures, and eventually leads to meiotic arrest and male infertility in mice. Unlike in somatic cells, the recruitment of NBS1 to SPO11-linked DSB sites is MDC1-independent but requires other phosphorylated proteins. Collectively, our study not only reveals the significance of MRN complex in repairing meiotic DSBs but also discovers a unique mechanism that recruits MRN complex to SPO11-linked DSB sites.

中文翻译：

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NBS1 是雄性减数分裂中 SPO11 连接的 DNA 双链断裂修复所必需的。

DNA 双链断裂 (DSB) 对基因组稳定性构成严重威胁。矛盾的是，SPO11 在减数分裂前期产生了数百个程序化的 DSB，它们专门通过同源重组 (HR) 修复，以促进同源染色体之间的专性交叉。在体细胞中，MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合物依赖性 DNA 末端切除是 HR 修复的先决条件，特别是对于与蛋白质或化学物质共价连接的 DSB。有趣的是，所有减数分裂 DSB 在生成后都与 SPO11 相关联。尽管 MRN 复合物在减数分裂 DSB 修复中的功能已在低等生物中建立，但 MRN 复合物在哺乳动物减数分裂 DSB 修复中的作用尚不清楚。在这里，我们表明 MRN 复合物对于修复雄性小鼠中与减数分裂 SPO11 相关的 DSB 至关重要。在男性生殖细胞中，NBS1（MRN 复合体的关键组成部分）的条件失活导致减数分裂前期 DNA 末端切除显着减少和 HR 修复缺陷。NBS1 缺失会严重破坏染色体突触，产生异常的染色体结构，最终导致小鼠减数分裂停滞和雄性不育。与体细胞不同，NBS1 向 SPO11 连接的 DSB 位点的募集与 MDC1 无关，但需要其他磷酸化蛋白。总的来说，我们的研究不仅揭示了 MRN 复合物在修复减数分裂 DSB 中的重要性，而且还发现了一种独特的机制，可以将 MRN 复合物招募到 SPO11 相关的 DSB 位点。产生异常的染色体结构，并最终导致小鼠减数分裂停滞和雄性不育。与体细胞不同，NBS1 向 SPO11 连接的 DSB 位点的募集与 MDC1 无关，但需要其他磷酸化蛋白。总的来说，我们的研究不仅揭示了 MRN 复合物在修复减数分裂 DSB 中的重要性，而且还发现了一种独特的机制，可以将 MRN 复合物招募到 SPO11 相关的 DSB 位点。产生异常的染色体结构，并最终导致小鼠减数分裂停滞和雄性不育。与体细胞不同，NBS1 向 SPO11 连接的 DSB 位点的募集与 MDC1 无关，但需要其他磷酸化蛋白。总的来说，我们的研究不仅揭示了 MRN 复合物在修复减数分裂 DSB 中的重要性，而且还发现了一种独特的机制，可以将 MRN 复合物招募到 SPO11 相关的 DSB 位点。