Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Orphan nuclear receptor Nur77, which is low expressed in HCC, functions as a tumor suppressor to suppress HCC. However, the detailed mechanism is still not well understood. Here, we demonstrate that Nur77 could inhibit HCC development via transcriptional activation of the lncRNA WAP four-disulfide core domain 21 pseudogene (WFDC21P). Nur77 binds to its response elements on the WFDC21P promoter to directly induce WFDC21P transcription, which inhibits HCC cell proliferation, tumor growth, and tumor metastasis both in vitro and in vivo. In clinical HCC samples, WFDC21P expression positively correlated with that of Nur77, and the loss of WFDC21P is associated with worse prognosis. Mechanistically, WFDC21P could inhibit glycolysis by simultaneously interacting with PFKP and PKM2, two key enzymes in glycolysis. These interactions not only abrogate the tetramer formation of PFKP to impede its catalytic activity but also prevent the nuclear translocation of PKM2 to suppress its function as a transcriptional coactivator. Cytosporone-B (Csn-B), an agonist for Nur77, could stimulate WFDC21P expression and suppress HCC in a WFDC21P-dependent manner. Therefore, our study reveals a new HCC suppressor and connects the glycolytic remodeling of HCC with the Nur77-WFDC21P-PFKP/PKM2 axis.

中文翻译：

---

Nur77 激活的 lncRNA WFDC21P 通过调节糖酵解减弱肝癌发生。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在 HCC 中低表达的孤核受体 Nur77 可作为肿瘤抑制因子来抑制 HCC。但是，详细的机制仍然不是很清楚。在这里，我们证明 Nur77 可以通过 lncRNA WAP 四二硫键核心结构域 21 假基因 (WFDC21P) 的转录激活来抑制 HCC 的发展。Nur77 与 WFDC21P 启动子上的反应元件结合，直接诱导 WFDC21P 转录，从而在体外和体内抑制 HCC 细胞增殖、肿瘤生长和肿瘤转移。在临床 HCC 样本中，WFDC21P 的表达与 Nur77 的表达呈正相关，WFDC21P 的缺失与较差的预后相关。机械地，WFDC21P 可通过同时与糖酵解中的两种关键酶 PFKP 和 PKM2 相互作用来抑制糖酵解。这些相互作用不仅消除了 PFKP 的四聚体形成以阻碍其催化活性，而且还阻止了 PKM2 的核转位以抑制其作为转录共激活因子的功能。Cytosporone-B (Csn-B) 是 Nur77 的激动剂，可刺激 WFDC21P 表达并以 WFDC21P 依赖性方式抑制 HCC。因此，我们的研究揭示了一种新的 HCC 抑制因子，并将 HCC 的糖酵解重塑与 Nur77-WFDC21P-PFKP/PKM2 轴联系起来。Cytosporone-B (Csn-B) 是 Nur77 的激动剂，可刺激 WFDC21P 表达并以 WFDC21P 依赖性方式抑制 HCC。因此，我们的研究揭示了一种新的 HCC 抑制因子，并将 HCC 的糖酵解重塑与 Nur77-WFDC21P-PFKP/PKM2 轴联系起来。Cytosporone-B (Csn-B) 是 Nur77 的激动剂，可刺激 WFDC21P 表达并以 WFDC21P 依赖性方式抑制 HCC。因此，我们的研究揭示了一种新的 HCC 抑制因子，并将 HCC 的糖酵解重塑与 Nur77-WFDC21P-PFKP/PKM2 轴联系起来。