Neddylation is a ubiquitination-like pathway that controls cell survival and proliferation by covalently conjugating NEDD8 to lysines in specific substrate proteins. However, the physiological role of neddylation in mammalian metabolism remains elusive, and no mitochondrial targets have been identified. Here, we report that mouse models with liver-specific deficiency of NEDD8 or ubiquitin-like modifier activating enzyme 3 (UBA3), the catalytic subunit of the NEDD8-activating enzyme, exhibit neonatal death with spontaneous fatty liver as well as hepatic cellular senescence. In particular, liver-specific UBA3 deficiency leads to systemic abnormalities similar to glutaric aciduria type II (GA-II), a rare autosomal recessive inherited fatty acid oxidation disorder resulting from defects in mitochondrial electron transfer flavoproteins (ETFs: ETFA and ETFB) or the corresponding ubiquinone oxidoreductase. Neddylation inhibition by various strategies results in decreased protein levels of ETFs in neonatal livers and embryonic hepatocytes. Hepatic neddylation also enhances ETF expression in adult mice and prevents fasting-induced steatosis and mortality. Interestingly, neddylation is active in hepatic mitochondria. ETFs are neddylation substrates, and neddylation stabilizes ETFs by inhibiting their ubiquitination and degradation. Moreover, certain mutations of ETFs found in GA-II patients hinder the neddylation of these substrates. Taken together, our results reveal substrates for neddylation and add insight into GA-II.

中文翻译：

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肝腺苷酸靶向并稳定电子转移黄素蛋白，以促进脂肪酸β-氧化。

Neddylation是类泛素化途径，通过将NEDD8共价缀合至特定底物蛋白中的赖氨酸来控制细胞存活和增殖。但是，在哺乳动物的代谢中，腺苷酸化的生理作用仍然难以捉摸，并且尚未发现线粒体靶标。在这里，我们报道具有NEDD8或泛素样修饰物激活酶3（UBA3）的肝脏特异性缺陷的小鼠模型，NEDD8激活酶的催化亚基，表现出新生儿自发性脂肪肝死亡以及肝细胞衰老。特别是肝脏特异性UBA3缺乏症会导致类似于II型戊二酸尿症（GA-II）的系统异常，这是一种罕见的常染色体隐性遗传遗传性脂肪酸氧化疾病，是由线粒体电子转移黄素蛋白（ETFs：ETFA和ETFB）或相应的泛醌氧化还原酶。通过各种策略抑制交联作用可导致新生儿肝脏和胚胎肝细胞中ETFs蛋白水平降低。肝组织的肝交联作用还可以增强成年小鼠的ETF表达，并防止空腹引起的脂肪变性和死亡率。有趣的是，肝细胞线粒体中的联结作用活跃。ETF是糊化的底物，而糊化通过抑制泛素化和降解来稳定ETF。此外，在GA-II患者中发现的ETFs的某些突变阻碍了这些底物的糊化。两者合计，我们的研究结果揭示了底化的底物，并增加了对GA-II的认识。通过各种策略抑制交联作用会导致新生儿肝脏和胚胎肝细胞中ETFs的蛋白质水平降低。肝组织的肝交联作用还可以增强成年小鼠的ETF表达，并防止空腹引起的脂肪变性和死亡率。有趣的是，肝细胞线粒体中的联结作用活跃。ETF是糊化底物，并且通过抑制其泛素化和降解，糊化稳定了ETF。此外，在GA-II患者中发现的ETFs的某些突变阻碍了这些底物的糊化。两者合计，我们的研究结果揭示了底化的底物，并增加了对GA-II的认识。通过各种策略抑制交联作用会导致新生儿肝脏和胚胎肝细胞中ETFs的蛋白质水平降低。肝组织的肝交联作用还可以增强成年小鼠的ETF表达，并防止空腹引起的脂肪变性和死亡率。有趣的是，肝细胞线粒体中的联结作用活跃。ETF是糊化底物，并且通过抑制其泛素化和降解，糊化稳定了ETF。此外，在GA-II患者中发现的ETFs的某些突变阻碍了这些底物的糊化。两者合计，我们的研究结果揭示了底化的底物，并增加了对GA-II的认识。并通过抑制泛素化和降解来使ETF稳定化。此外，在GA-II患者中发现的ETFs的某些突变阻碍了这些底物的糊化。两者合计，我们的研究结果揭示了底化的底物，并增加了对GA-II的认识。并通过抑制泛素化和降解来使ETF稳定化。此外，在GA-II患者中发现的ETFs的某些突变阻碍了这些底物的糊化。两者合计，我们的研究结果揭示了底化的底物，并增加了对GA-II的认识。