Alzheimer's disease (AD) is the most common age-related form of dementia, associated with deposition of intracellular neuronal tangles consisting primarily of hyperphosphorylated microtubule-associated protein tau (p-tau) and extracellular plaques primarily comprising amyloid- β (Aβ) peptide. The p-tau tangle unit is a posttranslational modification of normal tau protein. Aβ is a neurotoxic peptide excised from the amyloid-β precursor protein (APP) by β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) and the γ-secretase complex. MicroRNAs (miRNAs) are short, single-stranded RNAs that modulate protein expression as part of the RNA-induced silencing complex (RISC). We identified miR-298 as a repressor of APP, BACE1, and the two primary forms of Aβ (Aβ40 and Aβ42) in a primary human cell culture model. Further, we discovered a novel effect of miR-298 on posttranslational levels of two specific tau moieties. Notably, miR-298 significantly reduced levels of ~55 and 50 kDa forms of the tau protein without significant alterations of total tau or other forms. In vivo overexpression of human miR-298 resulted in nonsignificant reduction of APP, BACE1, and tau in mice. Moreover, we identified two miR-298 SNPs associated with higher cerebrospinal fluid (CSF) p-tau and lower CSF Aβ42 levels in a cohort of human AD patients. Finally, levels of miR-298 varied in postmortem human temporal lobe between AD patients and age-matched non-AD controls. Our results suggest that miR-298 may be a suitable target for AD therapy.

中文翻译：

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MicroRNA-298 降低人淀粉样蛋白-β 前体蛋白 (APP)、β 位点 APP 转换酶 1 (BACE1) 和特定 tau 蛋白部分的水平。

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的与年龄相关的痴呆形式，与主要由过度磷酸化的微管相关蛋白 tau (p-tau) 和主要包含淀粉样蛋白-β (Aβ) 肽的细胞外斑块组成的细胞内神经元缠结的沉积有关。p-tau 缠结单元是正常 tau 蛋白的翻译后修饰。Aβ 是一种神经毒性肽，通过 β 位点 APP 切割酶 1 (BACE1) 和 γ-分泌酶复合物从淀粉样蛋白-β 前体蛋白 (APP) 中切除。MicroRNA (miRNA) 是短的单链 RNA，作为 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 的一部分调节蛋白质表达。我们在人类原代细胞培养模型中将 miR-298 鉴定为 APP、BACE1 和两种主要形式的 Aβ（Aβ40 和 Aβ42）的阻遏物。更远，我们发现了 miR-298 对两个特定 tau 部分的翻译后水平的新影响。值得注意的是，miR-298 显着降低了约 55 和 50 kDa 形式的 tau 蛋白的水平，而总 tau 或其他形式没有显着改变。人 miR-298 的体内过表达导致小鼠中 APP、BACE1 和 tau 的不显着减少。此外，我们在一组人类 AD 患者中发现了两个与较高脑脊液 (CSF) p-tau 和较低 CSF Aβ42 水平相关的 miR-298 SNP。最后，在 AD 患者和年龄匹配的非 AD 对照之间，死后人类颞叶中 miR-298 的水平有所不同。我们的结果表明 miR-298 可能是 AD 治疗的合适靶标。miR-298 显着降低了约 55 和 50 kDa 形式的 tau 蛋白的水平，而总 tau 或其他形式没有显着改变。人 miR-298 的体内过表达导致小鼠中 APP、BACE1 和 tau 的不显着减少。此外，我们在一组人类 AD 患者中发现了两个与较高脑脊液 (CSF) p-tau 和较低 CSF Aβ42 水平相关的 miR-298 SNP。最后，在 AD 患者和年龄匹配的非 AD 对照之间，死后人类颞叶中 miR-298 的水平有所不同。我们的结果表明 miR-298 可能是 AD 治疗的合适靶标。miR-298 显着降低了约 55 和 50 kDa 形式的 tau 蛋白的水平，而总 tau 或其他形式没有显着改变。人 miR-298 的体内过表达导致小鼠中 APP、BACE1 和 tau 的不显着减少。此外，我们在一组人类 AD 患者中发现了两个与较高脑脊液 (CSF) p-tau 和较低 CSF Aβ42 水平相关的 miR-298 SNP。最后，在 AD 患者和年龄匹配的非 AD 对照之间，死后人类颞叶中 miR-298 的水平有所不同。我们的结果表明 miR-298 可能是 AD 治疗的合适靶标。我们在一组人类 AD 患者中发现了两个与较高脑脊液 (CSF) p-tau 和较低 CSF Aβ42 水平相关的 miR-298 SNP。最后，在 AD 患者和年龄匹配的非 AD 对照之间，死后人类颞叶中 miR-298 的水平有所不同。我们的结果表明 miR-298 可能是 AD 治疗的合适靶标。我们在一组人类 AD 患者中发现了两个与较高脑脊液 (CSF) p-tau 和较低 CSF Aβ42 水平相关的 miR-298 SNP。最后，在 AD 患者和年龄匹配的非 AD 对照之间，死后人类颞叶中 miR-298 的水平有所不同。我们的结果表明 miR-298 可能是 AD 治疗的合适靶标。