Abstract We investigated the polymorphic behaviors of empagliflozin (EMP), an SGLT2 inhibitor focusing on the preparation and characterization of its two distinct quasi-polymorphs combined with in-line monitoring of crystallization processes. EMP has only been reported as a single polymorph without pseudo-polymorphs so far. In this study, two differentiable crystal forms, the needle-shaped ‘Form I’ and platy-shaped ‘Form P’, were reproducibly created using an anti-solvent approach. Although the two forms of EMP yielded the same results in many of these analyses, they could be differentiated by powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), and microscopy. Based on a detailed analysis of DSC thermograms, a small but obvious transition was detected during the melting of crystalline EMP at 152–157 °C. This transition, which occurred at a low activation energy, was identified as a polymorphic transformation from Form P to Form I. The anti-solvent crystallization process was monitored by in-line NIR absorbance measurements and interpreted using principal component analysis (PCA). The crystal form was dependent on the crystallization solvent. Two different solvent/anti-solvent pairs (ethanol-water and ethanol-hexane) yielded substantially different PCA results, indicating distinct pathways to the creation of each crystal form. Rapid nucleation and high crystal growth rate was achieved by crystallization under Scheme P, which also exhibited fluctuation in its PC score plot. This was associated with reversible polymorphic selection between the two crystal forms during the crystallization of EMP.

中文翻译：

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恩格列净两种不同准多晶型物的制备和表征

摘要 我们研究了 empagliflozin (EMP) 的多晶型行为，EMP 是一种 SGLT2 抑制剂，重点是其两种不同的准多晶型物的制备和表征，并结合结晶过程的在线监测。迄今为止，EMP 仅被报道为没有假多晶型物的单一多晶型物。在这项研究中，使用反溶剂方法可重复地创建了两种可区分的晶体形式，即针状“I 型”和板状“P 型”。尽管这两种形式的 EMP 在许多分析中产生了相同的结果，但它们可以通过粉末 X 射线衍射 (PXRD)、差示扫描量热法 (DSC) 和显微镜进行区分。根据对 DSC 热谱图的详细分析，在 152-157 °C 的结晶 EMP 熔化过程中检测到一个小而明显的转变。这种转变，在低活化能下发生的结晶被鉴定为从 P 型到 I 型的多晶型转变。通过在线 NIR 吸光度测量监测反溶剂结晶过程，并使用主成分分析 (PCA) 进行解释。晶型取决于结晶溶剂。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。被鉴定为从 P 型到 I 型的多晶型转变。通过在线 NIR 吸光度测量监测反溶剂结晶过程，并使用主成分分析 (PCA) 进行解释。晶型取决于结晶溶剂。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。被鉴定为从 P 型到 I 型的多晶型转变。通过在线 NIR 吸光度测量监测反溶剂结晶过程，并使用主成分分析 (PCA) 进行解释。晶型取决于结晶溶剂。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。反溶剂结晶过程通过在线 NIR 吸光度测量进行监测，并使用主成分分析 (PCA) 进行解释。晶型取决于结晶溶剂。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。反溶剂结晶过程通过在线 NIR 吸光度测量进行监测，并使用主成分分析 (PCA) 进行解释。晶型取决于结晶溶剂。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。两种不同的溶剂/反溶剂对（乙醇-水和乙醇-己烷）产生了截然不同的 PCA 结果，表明产生每种晶型的途径不同。在方案 P 下通过结晶实现了快速成核和高晶体生长速率，其 PC 得分图也表现出波动。这与 EMP 结晶过程中两种晶型之间的可逆多晶型选择有关。