Genome-wide association studies (GWAS) have identified over 100 loci containing single nucleotide variants (SNVs) that influence the risk of developing multiple sclerosis (MS). Most of these loci lie in non-coding regulatory regions of the genome that are active in immune cells and are therefore thought to modify risk by altering the expression of key immune genes. To explore this hypothesis we screened genes flanking MS-associated variants for evidence of allele specific expression (ASE) by quantifying the transcription of coding variants in linkage disequilibrium with MS-associated SNVs. In total, we were able to identify and successfully analyse 200 such coding variants (from 112 genes) in both CD4+ and CD8+ T cells from 106 MS patients and 105 controls. Fifty-six of these coding variants (from 43 genes) showed statistically significant evidence of ASE in one or both cell types. In the Lck interacting transmembrane adaptor 1 gene (LIME1), for example, we were able to show that in both cell types, the MS-associated variant rs2256814 increased the expression of some transcripts while simultaneously reducing the expression of other transcripts. In CD4+ cells from an additional independent set of 96 cases and 93 controls we were able to replicate the effect of this SNV on the balance of alternate LIME1 transcripts using qPCR (p = 5 × 10-24). Our data thus indicate that some of the MS-associated SNVs identified by GWAS likely exert their effects on risk by distorting the balance of alternate transcripts rather than by changing the overall level of gene expression.

中文翻译：

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转录物的表达特异性调节影响多发性硬化症的易感性。

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出100多个含有单核苷酸变异（SNV）的基因座，这些变异影响发展为多发性硬化症（MS）的风险。这些基因座中的大多数位于免疫细胞中活跃的基因组非编码调控区域，因此被认为可以通过改变关键免疫基因的表达来改变风险。为了探索这一假设，我们通过定量MS相关SNV连锁不平衡中编码变体的转录，筛选了MS相关变体侧翼的基因，以寻找等位基因特异性表达（ASE）的证据。总体而言，我们能够鉴定并成功分析了来自106名MS患者和105名对照的CD4 +和CD8 + T细胞中的200个此类编码变体（来自112个基因）。这些编码变体中的56种（来自43个基因）在一种或两种细胞类型中均显示出ASE的统计学显着证据。例如，在Lck相互作用的跨膜衔接子1基因（LIME1）中，我们能够证明在两种细胞类型中，与MS相关的变体rs2256814均增加了某些转录本的表达，同时降低了其他转录本的表达。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。例如，在Lck相互作用的跨膜衔接子1基因（LIME1）中，我们能够证明在两种细胞类型中，与MS相关的变体rs2256814均增加了某些转录本的表达，同时降低了其他转录本的表达。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。例如，在Lck相互作用的跨膜衔接子1基因（LIME1）中，我们能够证明在两种细胞类型中，与MS相关的变体rs2256814均增加了某些转录本的表达，同时降低了其他转录本的表达。在来自另外一组独立的96例病例和93例对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对备用LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。与MS相关的变体rs2256814增加了某些转录本的表达，同时降低了其他转录本的表达。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。与MS相关的变体rs2256814增加了某些转录本的表达，同时降低了其他转录本的表达。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。在来自另外一组独立的96例病例和93个对照的CD4 +细胞中，我们能够使用qPCR（p = 5×10-24）复制该SNV对替代LIME1转录本平衡的影响。因此，我们的数据表明，GWAS鉴定出的一些与MS相关的SNV可能通过扭曲替代转录本的平衡而不是通过改变基因表达的总体水平来发挥其对风险的作用。