Many different approaches have been proposed to evaluate and predict mixture effects. From a regulatory perspective, several guidance documents have been recently published and provide a strategy for mixture risk assessment based on valuable frameworks to investigate potential synergistic effects. However, some methodological aspects, e.g. for considering mathematical models, are not sufficiently defined. Therefore, the aim of this study was to examine the usefulness of five main mathematical models for mixture effect interpretation: theoretical additivity (TA), concentration addition (CA), independent action (IA), Chou-Talalay (CT), and a benchmark dose approach (BMD) were tested using a fictional data set depicting scenarios of additivity, synergism and antagonism. The synergism and antagonism scenarios were split in x-axis and y-axis synergism/antagonism, meaning a shift of the curve on x-axis or y-axis. The BMD approach was the only model which showed a perfect correspondence for dose addition. Regarding synergism and antagonism, all approaches correspond well for the x-axis synergism and antagonism with only few exceptions. In contrast, some limitations were observed in the particular scenarios of y-axis synergism and antagonism. Therefore our results show that each model has advantages and disadvantages, and that therefore no single model appears the best one for all kinds of application. We would recommend instead the parallel use of different models to increase confidence in the result of mixture effect evaluation.

已经提出了许多不同的方法来评估和预测混合效果。从监管的角度来看，最近已发布了几份指导性文件，它们提供了基于有价值的框架进行混合风险评估的策略，以研究潜在的协同效应。然而，例如在考虑数学模型方面的一些方法学方面没有被充分定义。因此，本研究的目的是检验五个主要数学模型对混合效应解释的有用性：理论加和（TA），浓度加和（CA），独立作用（IA），Chou-Talalay（CT）和基准剂量方法（BMD）使用描述了加性，协同作用和拮抗作用的虚构数据集进行了测试。协同作用和拮抗作用场景在x轴和y轴上具有协同作用/拮抗作用，这意味着曲线在x轴或y轴上移动。BMD方法是唯一显示出与添加剂量完美对应的模型。关于协同作用和拮抗作用，除少数例外，所有方法都很好地适用于x轴协同作用和拮抗作用。相反，在y轴协同作用和拮抗作用的特定情况下观察到一些限制。因此，我们的结果表明，每种模型都有其优点和缺点，因此，没有任何一种模型对所有应用程序而言都是最佳模型。相反，我们建议同时使用不同的模型来增加对混合效果评估结果的信心。BMD方法是唯一显示出与添加剂量完美对应的模型。关于协同作用和拮抗作用，除少数例外，所有方法都很好地适用于x轴协同作用和拮抗作用。相反，在y轴协同作用和拮抗作用的特定情况下观察到一些限制。因此，我们的结果表明，每种模型都有其优点和缺点，因此，没有任何一种模型对所有应用程序而言都是最佳模型。相反，我们建议同时使用不同的模型来增加对混合效果评估结果的信心。BMD方法是唯一显示出与添加剂量完美对应的模型。关于协同作用和拮抗作用，除少数例外，所有方法都很好地适用于x轴协同作用和拮抗作用。相反，在y轴协同作用和拮抗作用的特定情况下观察到一些限制。因此，我们的结果表明，每种模型都有其优点和缺点，因此，没有任何一种模型对所有应用程序而言都是最佳模型。相反，我们建议同时使用不同的模型来增加对混合效果评估结果的信心。在y轴协同和拮抗的特定情况下，观察到一些限制。因此，我们的结果表明，每种模型都有其优点和缺点，因此，没有任何一种模型对所有应用程序而言都是最佳模型。相反，我们建议并行使用不同的模型来增加对混合效果评估结果的信心。在y轴协同和拮抗的特定情况下，观察到一些限制。因此，我们的结果表明，每种模型都有其优点和缺点，因此，没有任何一种模型对所有应用程序而言都是最佳模型。相反，我们建议同时使用不同的模型来增加对混合效果评估结果的信心。