The HIV accessory protein Nef downregulates the viral entry receptor CD4, the Human Leukocyte Antigen (HLA)-A and -B molecules, the Serine incorporator 5 (SERINC5) protein and other molecules from the infected cell surface, thereby promoting viral infectivity, replication and immune evasion. The nef locus also represents one of the most genetically variable regions in the HIV genome, and nef sequences undergo substantial evolution within a single individual over the course of infection. Few studies however have simultaneously characterized the impact of within-host nef sequence evolution on Nef protein function over prolonged timescales. Here, we isolated 50 unique Nef clones by single-genome amplification over an 11-year period from the plasma of an individual who was largely naïve to antiretroviral treatment during this time. Together, these clones harbored nonsynonymous substitutions at 13% of nef’ s codons. We assessed their ability to downregulate cell-surface CD4, HLA and SERINC5 and observed that all three Nef functions declined modestly over time, where the reductions in CD4 and HLA downregulation (an average of 0.6% and 2.0% per year, respectively) achieved statistical significance. The results from this case study support all three Nef activities as being important to maintain throughout untreated HIV infection, but nevertheless suggest that, despite nef’ s mutational plasticity, within-host viral evolution can compromise Nef function, albeit modestly, over prolonged periods.

中文翻译：

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HIV Nef 介导的 CD4、HLA 和 SERINC5 下调活性的宿主内纵向进化：案例研究

HIV 辅助蛋白 Nef 下调病毒进入受体 CD4、人类白细胞抗原 (HLA)-A 和 -B 分子、丝氨酸掺入子 5 (SERINC5) 蛋白和来自受感染细胞表面的其他分子，从而促进病毒感染、复制和免疫逃避。nef 基因座也代表 HIV 基因组中最具遗传可变性的区域之一，并且在感染过程中，nef 序列在单个个体内经历了实质性进化。然而，很少有研究同时表征宿主内 nef 序列进化对 Nef 蛋白质功能在延长的时间尺度上的影响。在这里，我们在 11 年的时间里通过单基因组扩增从一个在此期间基本上未接受抗逆转录病毒治疗的个体的血浆中分离出 50 个独特的 Nef 克隆。一起，这些克隆在 13% 的 nef 密码子处具有非同义替换。我们评估了它们下调细胞表面 CD4、HLA 和 SERINC5 的能力，并观察到所有三种 Nef 功能都随着时间的推移适度下降，其中 CD4 和 HLA 下调的减少（分别平均每年 0.6% 和 2.0%）达到了统计意义。该案例研究的结果支持所有三种 Nef 活动对于在未经治疗的 HIV 感染过程中保持很重要，但仍然表明，尽管 nef 具有突变可塑性，但宿主内病毒进化可能会损害 Nef 功能，尽管在较长时期内是适度的。HLA 和 SERINC5 并观察到所有三个 Nef 功能随着时间的推移适度下降，其中 CD4 和 HLA 下调的减少（分别平均每年 0.6% 和 2.0%）达到了统计显着性。该案例研究的结果支持所有三种 Nef 活动对于在未经治疗的 HIV 感染过程中保持很重要，但仍然表明，尽管 nef 具有突变可塑性，但宿主内病毒进化可能会损害 Nef 功能，尽管在较长时期内是适度的。HLA 和 SERINC5 并观察到所有三个 Nef 功能随着时间的推移适度下降，其中 CD4 和 HLA 下调的减少（分别平均每年 0.6% 和 2.0%）达到了统计显着性。该案例研究的结果支持所有三种 Nef 活动对于在未经治疗的 HIV 感染过程中保持很重要，但仍然表明，尽管 nef 具有突变可塑性，但宿主内病毒进化可能会损害 Nef 功能，尽管在较长时期内是适度的。