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Systematic misclassification of missense variants in BRCA1 and BRCA2 "coldspots".
Genetics in Medicine ( IF 8.8 ) Pub Date : 2020-01-08 , DOI: 10.1038/s41436-019-0740-6
Jennifer N Dines 1 , Brian H Shirts 2 , Thomas P Slavin 3 , Tom Walsh 1 , Mary-Claire King 1, 4 , Douglas M Fowler 4 , Colin C Pritchard 2
Affiliation  

PURPOSE Guidelines for variant interpretation incorporate variant hotspots in critical functional domains as evidence for pathogenicity (e.g., PM1 and PP2), but do not use "coldspots," that is, regions without essential functions that tolerate variation, as evidence a variant is benign. To improve variant classification we evaluated BRCA1 and BRCA2 missense variants reported in ClinVar to identify regions where pathogenic missenses are extremely infrequent, defined as coldspots. METHODS We used Bayesian approaches to model variant classification in these regions. RESULTS BRCA1 exon 11 (~60% of the coding sequence), and BRCA2 exons 10 and 11 (~65% of the coding sequence), are coldspots. Of 89 pathogenic (P) or likely pathogenic (LP) missense variants in BRCA1, none are in exon 11 (odds <0.01, 95% confidence interval [CI] 0.0-0.01). Of 34 P or LP missense variants in BRCA2, none are in exons 10-11 (odds <0.01, 95% CI 0.0-0.01). More than half of reported missense variants of uncertain significance (VUS) in BRCA1 and BRCA2 are in coldspots (3115/5301 = 58.8%). Reclassifying these 3115 VUS as likely benign would substantially improve variant classification. CONCLUSION In BRCA1 and BRCA2 coldspots, missense variants are very unlikely to be pathogenic. Classification schemes that incorporate coldspots can reduce the number of VUS and mitigate risks from reporting benign variation as VUS.

中文翻译:

BRCA1 和 BRCA2“冷点”中错义变体的系统错误分类。

目的 变异解释指南将关键功能域中的变异热点作为致病性证据(例如,PM1 和 PP2),但不要使用“冷点”,即没有耐受变异的基本功能的区域,作为变异是良性的证据。为了改进变异分类,我们评估了 ClinVar 中报告的 BRCA1 和 BRCA2 错义变异,以确定致病性错义极其罕见的区域,定义为冷点。方法 我们使用贝叶斯方法对这些区域的变体分类进行建模。结果 BRCA1 外显子 11(约 60% 的编码序列)和 BRCA2 外显子 10 和 11(约 65% 的编码序列)是冷点。在 BRCA1 中的 89 个致病 (P) 或可能致病 (LP) 错义变异中,没有一个位于外显子 11 中(几率 <0.01,95% 置信区间 [CI] 0.0-0.01)。在 BRCA2 中的 34 个 P 或 LP 错义变体中,没有一个位于外显子 10-11 中(几率 <0.01,95% CI 0.0-0.01)。在 BRCA1 和 BRCA2 中报告的意义不确定的错义变异 (VUS) 中超过一半位于冷点 (3115/5301 = 58.8%)。将这些 3115 VUS 重新分类为可能是良性的将大大改善变异分类。结论 在 BRCA1 和 BRCA2 冷斑中,错义变异不太可能是致病的。包含冷点的分类方案可以减少 VUS 的数量并降低将良性变异报告为 VUS 的风险。将这些 3115 VUS 重新分类为可能是良性的将大大改善变异分类。结论 在 BRCA1 和 BRCA2 冷斑中,错义变异不太可能是致病的。包含冷点的分类方案可以减少 VUS 的数量并降低将良性变异报告为 VUS 的风险。将这些 3115 VUS 重新分类为可能是良性的将大大改善变异分类。结论 在 BRCA1 和 BRCA2 冷斑中,错义变异不太可能是致病的。包含冷点的分类方案可以减少 VUS 的数量并降低将良性变异报告为 VUS 的风险。
更新日期:2020-01-08
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