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DNA methylation changes in Down syndrome derived neural iPSCs uncover co-dysregulation of ZNF and HOX3 families of transcription factors.
Clinical Epigenetics ( IF 5.7 ) Pub Date : 2020-01-08 , DOI: 10.1186/s13148-019-0803-1
Loora Laan 1 , Joakim Klar 1 , Maria Sobol 1 , Jan Hoeber 1 , Mansoureh Shahsavani 2 , Malin Kele 2 , Ambrin Fatima 1 , Muhammad Zakaria 1 , Göran Annerén 1 , Anna Falk 2 , Jens Schuster 1 , Niklas Dahl 1
Affiliation  

BACKGROUND Down syndrome (DS) is characterized by neurodevelopmental abnormalities caused by partial or complete trisomy of human chromosome 21 (T21). Analysis of Down syndrome brain specimens has shown global epigenetic and transcriptional changes but their interplay during early neurogenesis remains largely unknown. We differentiated induced pluripotent stem cells (iPSCs) established from two DS patients with complete T21 and matched euploid donors into two distinct neural stages corresponding to early- and mid-gestational ages. RESULTS Using the Illumina Infinium 450K array, we assessed the DNA methylation pattern of known CpG regions and promoters across the genome in trisomic neural iPSC derivatives, and we identified a total of 500 stably and differentially methylated CpGs that were annotated to CpG islands of 151 genes. The genes were enriched within the DNA binding category, uncovering 37 factors of importance for transcriptional regulation and chromatin structure. In particular, we observed regional epigenetic changes of the transcription factor genes ZNF69, ZNF700 and ZNF763 as well as the HOXA3, HOXB3 and HOXD3 genes. A similar clustering of differential methylation was found in the CpG islands of the HIST1 genes suggesting effects on chromatin remodeling. CONCLUSIONS The study shows that early established differential methylation in neural iPSC derivatives with T21 are associated with a set of genes relevant for DS brain development, providing a novel framework for further studies on epigenetic changes and transcriptional dysregulation during T21 neurogenesis.

中文翻译:

唐氏综合症衍生的神经iPSC中的DNA甲基化变化揭示了ZNF和HOX3转录因子家族的共失调。

背景技术唐氏综合症(DS)的特征在于由人类21号染色体(T21)的部分或完全三体性引起的神经发育异常。对唐氏综合症脑标本的分析显示出总体表观遗传和转录变化,但在早期神经发生过程中它们之间的相互作用仍然未知。我们将由两名具有完整T21的DS患者和匹配的整倍体供体建立的诱导性多能干细胞(iPSC)分化为与妊娠早期和中期相对应的两个不同的神经阶段。结果使用Illumina Infinium 450K阵列,我们评估了三体神经iPSC衍生物中整个基因组中已知CpG区和启动子的DNA甲基化模式,并鉴定出总共500种稳定和差异甲基化的CpG,它们被注释为151个基因的CpG岛。 。这些基因在DNA结合类别中富集,揭示了37个对于转录调控和染色质结构重要的因素。特别是,我们观察到了转录因子基因ZNF69,ZNF700和ZNF763以及HOXA3,HOXB3和HOXD3基因的区域表观遗传变化。在HIST1基因的CpG岛中发现了相似的甲基化差异簇,表明对染色质重塑的影响。结论该研究表明,神经iPSC衍生物与T21的早期建立的差异甲基化与一组与DS脑发育有关的基因有关,为进一步研究T21神经发生过程中的表观遗传变化和转录失调提供了新的框架。揭示了37个对于转录调控和染色质结构重要的因素。特别是,我们观察到了转录因子基因ZNF69,ZNF700和ZNF763以及HOXA3,HOXB3和HOXD3基因的区域表观遗传变化。在HIST1基因的CpG岛中发现了相似的甲基化差异簇,表明对染色质重塑的影响。结论该研究表明,神经iPSC衍生物与T21的早期建立的差异甲基化与一组与DS脑发育有关的基因有关,为进一步研究T21神经发生过程中的表观遗传变化和转录失调提供了新的框架。揭示了37个对于转录调控和染色质结构重要的因素。特别是,我们观察到了转录因子基因ZNF69,ZNF700和ZNF763以及HOXA3,HOXB3和HOXD3基因的区域表观遗传变化。在HIST1基因的CpG岛中发现了相似的甲基化差异簇,表明对染色质重塑的影响。结论该研究表明,神经iPSC衍生物与T21的早期建立的差异甲基化与一组与DS脑发育有关的基因有关,为进一步研究T21神经发生过程中的表观遗传变化和转录失调提供了新的框架。ZNF700和ZNF763以及HOXA3,HOXB3和HOXD3基因。在HIST1基因的CpG岛中发现了相似的甲基化差异簇,表明对染色质重塑的影响。结论该研究表明,神经iPSC衍生物与T21的早期建立的差异甲基化与一组与DS脑发育有关的基因有关,为进一步研究T21神经发生过程中的表观遗传变化和转录失调提供了新的框架。ZNF700和ZNF763以及HOXA3,HOXB3和HOXD3基因。在HIST1基因的CpG岛中发现了相似的甲基化差异簇,表明对染色质重塑的影响。结论该研究表明,在神经iPSC衍生物中具有T21的早期建立的甲基化差异与一组与DS脑发育有关的基因有关,为进一步研究T21神经发生过程中的表观遗传学变化和转录失调提供了新的框架。
更新日期:2020-04-22
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