Genome-wide association studies (GWAS) have identified hundreds of genetic variants associated with schizophrenia (SCZ). However, prioritizing risk variants and regulatory elements for follow-up functional studies remains a major challenge. Therefore, we performed an integrated analysis to identify variants who affect methylation levels of nearby genes and contribute to the risk of SCZ, and to explore the potential role of these variants in SCZ pathogenesis. First, we used the Summary data-based Mendelian Randomization (SMR) method to integrate GWAS and methylation quantitative trait loci data. Then, the SNP-methylation combinations as associated with SCZ were replicated across multiple samples. Totally, we identified and replicated 14 and one SNP-methylation combinations in blood and brain tissues, respectively, that significantly associated with SCZ. Furthermore, our expression quantitative trait loci analysis, differential methylation analysis, neuroimaging genetics, and cognitive genetics analysis consistently supported the potential roles of these 15 SNPs in the pathogenesis of SCZ. Finally, using the convergent functional genomics method, we prioritized three risk SNPs, including rs3765971 (RERE, PSMR = 3.87 × 10-8), rs55742290 (ARL6IP4, PSMR = 1.50 × 10-7), and rs7293091 (CENPM, PSMR = 5.09 × 10-7), may represent promising risk variants in SCZ. These convergent lines of evidence suggest that three risk variants may be involved in the pathogenesis of SCZ. Further investigation of the roles of these variants in the pathogenesis of SCZ is warranted.

中文翻译：

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甲基化定量特征基因座和GWAS的整合分析确定了三种精神分裂症风险变异。

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数百种与精神分裂症（SCZ）相关的遗传变异。但是，为后续功能研究确定风险变量和监管要素的优先级仍然是一个重大挑战。因此，我们进行了综合分析，以鉴定影响附近基因甲基化水平并导致SCZ风险的变异体，并探讨这些变异体在SCZ发病机理中的潜在作用。首先，我们使用基于摘要数据的孟德尔随机化（SMR）方法来整合GWAS和甲基化定量性状基因座数据。然后，将与SCZ相关的SNP甲基化组合复制到多个样品中。我们总共在血液和脑组织中分别鉴定和复制了14种和一种SNP甲基化组合，与SCZ显着相关。此外，我们的表达定量性状基因座分析，差异甲基化分析，神经影像遗传学和认知遗传学分析始终支持这15个SNP在SCZ发病中的潜在作用。最后，我们使用收敛的功能基因组学方法对三个风险SNP进行了优先排序，包括rs3765971（RERE，PSMR = 3.87×10-8），rs55742290（ARL6IP4，PSMR = 1.50×10-7）和rs7293091（CENPM，PSMR = 5.09） ×10-7），可能代表SCZ中有希望的风险变体。这些趋同的证据表明，三种风险变异可能与SCZ的发病机理有关。这些变体在SCZ发病机理中的作用有待进一步研究。神经影像遗传学和认知遗传学分析始终支持这15个SNP在SCZ发病中的潜在作用。最后，我们使用收敛的功能基因组学方法对三个风险SNP进行了优先排序，包括rs3765971（RERE，PSMR = 3.87×10-8），rs55742290（ARL6IP4，PSMR = 1.50×10-7）和rs7293091（CENPM，PSMR = 5.09） ×10-7），可能代表SCZ中有希望的风险变体。这些趋同的证据表明，三种风险变异可能与SCZ的发病机理有关。这些变体在SCZ发病机理中的作用有待进一步研究。神经影像遗传学和认知遗传学分析始终支持这15个SNP在SCZ发病中的潜在作用。最后，我们使用收敛的功能基因组学方法对三个风险SNP进行了优先排序，包括rs3765971（RERE，PSMR = 3.87×10-8），rs55742290（ARL6IP4，PSMR = 1.50×10-7）和rs7293091（CENPM，PSMR = 5.09） ×10-7），可能代表SCZ中有希望的风险变体。这些趋同的证据表明，三种风险变异可能与SCZ的发病机理有关。这些变体在SCZ发病机理中的作用有待进一步研究。包括rs3765971（RERE，PSMR = 3.87×10-8），rs55742290（ARL6IP4，PSMR = 1.50×10-7）和rs7293091（CENPM，PSMR = 5.09×10-7），可能代表SCZ中有希望的风险变体。这些趋同的证据表明，三种风险变异可能与SCZ的发病机理有关。这些变体在SCZ发病机理中的作用有待进一步研究。包括rs3765971（RERE，PSMR = 3.87×10-8），rs55742290（ARL6IP4，PSMR = 1.50×10-7）和rs7293091（CENPM，PSMR = 5.09×10-7），可能代表SCZ中有希望的风险变体。这些趋同的证据表明，三种风险变异可能与SCZ的发病机理有关。有必要进一步研究这些变体在SCZ发病机理中的作用。