Chronic alcohol feeding increases the levels of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in the liver, which activates hepatic cannabinoid receptor type 1 (CB1R), leading to oxidative liver injury. 2-AG biosynthesis is catalyzed by diacylglycerol lipase (DAGL). However, the mechanisms regulating hepatic DAGL gene expression and 2-AG production are largely unknown. In this study, we show that CB1R-induced estrogen-related receptor γ (ERRγ) controls hepatic DAGL gene expression and 2-AG levels. Arachidonyl-2'-chloroethylamide (ACEA), a synthetic CB1R agonist, significantly upregulated ERRγ, DAGLα, and DAGLβ, and increased 2-AG levels in the liver (10 mg/kg) and hepatocytes (10 μM) of wild-type (WT) mice. ERRγ overexpression upregulated DAGLα and DAGLβ expressions and increased 2-AG levels, whereas ERRγ knockdown abolished ACEA-induced DAGLα, DAGLβ, and 2-AG in vitro and in vivo. Promoter assays showed that ERRγ positively regulated DAGLα and DAGLβ transcription by binding to the ERR response element in the DAGLα and DAGLβ promoters. Chronic alcohol feeding (27.5% of total calories) induced hepatic steatosis and upregulated ERRγ, leading to increased DAGLα, DAGLβ, or 2-AG in WT mice, whereas these alcohol-induced effects did not occur in hepatocyte-specific CB1R knockout mice or in those treated with the ERRγ inverse agonist GSK5182 (40 mg/kg in mice and 10 μM in vitro). Taken together, these results indicate that suppression of alcohol-induced DAGLα and DAGLβ gene expressions and 2-AG levels by an ERRγ-specific inverse agonist may be a novel and attractive therapeutic approach for the treatment of alcoholic liver disease.

中文翻译：

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雌激素相关受体 γ 的反向激动剂通过调节酒精中毒小鼠体内甘油二酯脂肪酶的表达来调节 2-花生四烯酰甘油的合成。

长期饮酒会增加肝脏中 2-花生四烯酰甘油 (2-AG) 的水平，从而激活 1 型肝大麻素受体 (CB1R)，导致氧化性肝损伤。2-AG 生物合成由二酰甘油脂肪酶 (DAGL) 催化。然而，调节肝脏 DAGL 基因表达和 2-AG 产生的机制在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们表明 CB1R 诱导的雌激素相关受体 γ (ERRγ) 控制肝脏 DAGL 基因表达和 2-AG 水平。花生四烯基-2'-氯乙酰胺 (ACEA) 是一种合成的 CB1R 激动剂，显着上调 ERRγ、DAGLα 和 DAGLβ，并增加野生型肝脏 (10 mg/kg) 和肝细胞 (10 μM) 中的 2-AG 水平 ( WT）小鼠。ERRγ 过表达上调 DAGLα 和 DAGLβ 表达并增加 2-AG 水平，而 ERRγ 敲低消除了 ACEA 诱导的 DAGLα，DAGLβ，和 2-AG 在体外和体内。启动子测定表明，ERRγ 通过与 DAGLα 和 DAGLβ 启动子中的 ERR 反应元件结合，正向调节 DAGLα 和 DAGLβ 转录。慢性酒精喂养（占总热量的 27.5%）诱导肝脂肪变性和 ERRγ 上调，导致 WT 小鼠中 DAGLα、DAGLβ 或 2-AG 增加，而这些酒精诱导的作用并未发生在肝细胞特异性 CB1R 基因敲除小鼠或那些用 ERRγ 反向激动剂 GSK5182（小鼠 40 mg/kg，体外 10 μM）处理的。总之，这些结果表明，通过 ERRγ 特异性反向激动剂抑制酒精诱导的 DAGLα 和 DAGLβ 基因表达和 2-AG 水平可能是治疗酒精性肝病的一种新颖且有吸引力的治疗方法。启动子测定表明，ERRγ 通过与 DAGLα 和 DAGLβ 启动子中的 ERR 反应元件结合，正向调节 DAGLα 和 DAGLβ 转录。慢性酒精喂养（占总热量的 27.5%）诱导肝脂肪变性和 ERRγ 上调，导致 WT 小鼠中 DAGLα、DAGLβ 或 2-AG 增加，而这些酒精诱导的作用并未发生在肝细胞特异性 CB1R 基因敲除小鼠或那些用 ERRγ 反向激动剂 GSK5182（小鼠 40 mg/kg，体外 10 μM）处理的。总之，这些结果表明，通过 ERRγ 特异性反向激动剂抑制酒精诱导的 DAGLα 和 DAGLβ 基因表达和 2-AG 水平可能是治疗酒精性肝病的一种新颖且有吸引力的治疗方法。启动子测定表明，ERRγ 通过与 DAGLα 和 DAGLβ 启动子中的 ERR 反应元件结合，正向调节 DAGLα 和 DAGLβ 转录。慢性酒精喂养（占总热量的 27.5%）诱导肝脂肪变性和 ERRγ 上调，导致 WT 小鼠中 DAGLα、DAGLβ 或 2-AG 增加，而这些酒精诱导的作用并未发生在肝细胞特异性 CB1R 基因敲除小鼠或那些用 ERRγ 反向激动剂 GSK5182（小鼠 40 mg/kg，体外 10 μM）处理的。总之，这些结果表明，通过 ERRγ 特异性反向激动剂抑制酒精诱导的 DAGLα 和 DAGLβ 基因表达和 2-AG 水平可能是治疗酒精性肝病的一种新颖且有吸引力的治疗方法。