Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPi) are approved to treat recurrent ovarian cancer with BRCA1 or BRCA2 mutations, and as maintenance therapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer (BRCA wild-type or mutated) after treatment with platinum. However, the acquired resistance against PARPi remains a clinical hurdle. Here, we demonstrated that PARP inhibitor (olaparib)–resistant epithelial ovarian cancer (EOC) cells exhibited an elevated aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity, mainly contributed by increased expression of ALDH1A1 due to olaparib-induced expression of BRD4, a member of bromodomain and extraterminal (BET) family protein. We also revealed that ALDH1A1 enhanced microhomology-mediated end joining (MMEJ) activity in EOC cells with inactivated BRCA2, a key protein that promotes homologous recombination (HR) by using an intrachromosomal MMEJ reporter. Moreover, NCT-501, an ALDH1A1-selective inhibitor, can synergize with olaparib in killing EOC cells carrying BRCA2 mutation in both in vitro cell culture and the in vivo xenograft animal model. Given that MMEJ activity has been reported to be responsible for PARPi resistance in HR-deficient cells, we conclude that ALDH1A1 contributes to the resistance to PARP inhibitors via enhancing MMEJ in BRCA2−/− ovarian cancer cells. Our findings provide a novel mechanism underlying PARPi resistance in BRCA2-mutated EOC cells and suggest that inhibition of ALDH1A1 could be exploited for preventing and overcoming PARPi resistance in EOC patients carrying BRCA2 mutation.

中文翻译：

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ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 DNA 修复促进 PARP 抑制剂耐药性

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）被批准用于治疗 BRCA1 或 BRCA2 突变的复发性卵巢癌，并作为铂类药物治疗后复发性铂敏感卵巢癌（BRCA 野生型或突变型）的维持治疗. 然而，对 PARPi 的获得性耐药仍然是一个临床障碍。在这里，我们证明了 PARP 抑制剂（奥拉帕尼）耐药的上皮性卵巢癌（EOC）细胞表现出升高的醛脱氢酶（ALDH）活性，主要是由于奥拉帕尼诱导 BRD4（溴结构域和末端外 (BET) 家族蛋白。我们还发现 ALDH1A1 增强了 BRCA2 失活的 EOC 细胞中微同源介导的末端连接（MMEJ）活性，通过使用染色体内 MMEJ 报告基因促进同源重组 (HR) 的关键蛋白质。此外，在体外细胞培养和体内异种移植动物模型中，NCT-501 是一种 ALDH1A1 选择性抑制剂，可与奥拉帕尼协同杀死携带 BRCA2 突变的 EOC 细胞。鉴于已报道 MMEJ 活性与 HR 缺陷细胞中的 PARPi 抗性有关，我们得出结论，ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 MMEJ 有助于对 PARP 抑制剂的抗性。我们的研究结果提供了 BRCA2 突变的 EOC 细胞中 PARPi 抗性的新机制，并表明可以利用 ALDH1A1 的抑制来预防和克服携带 BRCA2 突变的 EOC 患者的 PARPi 抗性。在体外细胞培养和体内异种移植动物模型中，可以与奥拉帕尼协同杀死携带 BRCA2 突变的 EOC 细胞。鉴于已报道 MMEJ 活性与 HR 缺陷细胞中的 PARPi 抗性有关，我们得出结论，ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 MMEJ 有助于对 PARP 抑制剂的抗性。我们的研究结果提供了 BRCA2 突变的 EOC 细胞中 PARPi 抗性的新机制，并表明可以利用 ALDH1A1 的抑制来预防和克服携带 BRCA2 突变的 EOC 患者的 PARPi 抗性。在体外细胞培养和体内异种移植动物模型中，可以与奥拉帕尼协同杀死携带 BRCA2 突变的 EOC 细胞。鉴于已报道 MMEJ 活性与 HR 缺陷细胞中的 PARPi 抗性有关，我们得出结论，ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 MMEJ 有助于对 PARP 抑制剂的抗性。我们的研究结果提供了 BRCA2 突变的 EOC 细胞中 PARPi 抗性的新机制，并表明可以利用 ALDH1A1 的抑制来预防和克服携带 BRCA2 突变的 EOC 患者的 PARPi 抗性。我们得出结论，ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 MMEJ 有助于对 PARP 抑制剂的抗性。我们的研究结果提供了 BRCA2 突变的 EOC 细胞中 PARPi 抗性的新机制，并表明可以利用 ALDH1A1 的抑制来预防和克服携带 BRCA2 突变的 EOC 患者的 PARPi 抗性。我们得出结论，ALDH1A1 通过增强 BRCA2-/- 卵巢癌细胞中的 MMEJ 有助于对 PARP 抑制剂的抗性。我们的研究结果提供了 BRCA2 突变的 EOC 细胞中 PARPi 抗性的新机制，并表明可以利用 ALDH1A1 的抑制来预防和克服携带 BRCA2 突变的 EOC 患者的 PARPi 抗性。