In the tetrapod limb, the digits (fingers or toes) are the elements most subject to morphological diversification in response to functional adaptations. However, despite their functional importance, the mechanisms controlling digit morphology remain poorly understood. Here we have focused on understanding the special morphology of the thumb (digit 1), the acquisition of which was an important adaptation of the human hand. To this end, we have studied the limbs of the Hoxa13 mouse mutant that specifically fail to form digit 1. We show that, consistent with the role of Hoxa13 in Hoxd transcriptional regulation, the expression of Hoxd13 in Hoxa13 mutant limbs does not extend into the presumptive digit 1 territory, which is therefore devoid of distal Hox transcripts, a circumstance that can explain its agenesis. The loss of Hoxd13 expression, exclusively in digit 1 territory, correlates with increased Gli3 repressor activity, a Hoxd negative regulator, resulting from increased Gli3 transcription that, in turn, is due to the release from the negative modulation exerted by Hox13 paralogs on Gli3 regulatory sequences. Our results indicate that Hoxa13 acts hierarchically to initiate the formation of digit 1 by reducing Gli3 transcription and by enabling expansion of the 5'Hoxd second expression phase, thereby establishing anterior-posterior asymmetry in the handplate. Our work uncovers a mutual antagonism between Gli3 and Hox13 paralogs that has important implications for Hox and Gli3 gene regulation in the context of development and evolution.

中文翻译：

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拇指的形成需要Hoxa13直接调节Gli3转录。

在四足动物肢体中，手指（手指或脚趾）是响应功能适应而最易发生形态多样化的元素。然而，尽管它们在功能上很重要，但控制手指形态的机制仍然知之甚少。在这里，我们着重于理解拇指的特殊形态（数字1），这种形态是人手的重要适应。为此，我们研究了Hoxa13小鼠突变体的肢体，该肢体具体无法形成数字1。我们证明，与Hoxa13在Hoxd转录调控中的作用一致，Hoxd13在Hoxa13突变体肢体中的表达没有延伸到小鼠体内。推定的数字1区域，因此没有远端Hox转录本，这种情况可以解释其发育不全。Hoxd13表达的丧失，专门在数字1区域内，与增加的Gli3阻遏物活性相关，这是一种Hoxd负调控因子，它是由增加的Gli3转录引起的，而这又是由于Hox13旁系同源物对Gli3调控序列施加的负调控释放所致。我们的结果表明，Hoxa13通过减少Gli3转录并通过扩展5'Hoxd第二表达阶段来逐步启动手指1的形成，从而在手板中建立前后对称性。我们的工作揭示了Gli3和Hox13旁系同源物之间的相互拮抗作用，这在发展和进化的背景下对Hox和Gli3基因调控具有重要意义。Gli3转录增加引起的反过来，这是由于Hox13旁系同源物对Gli3调控序列施加的负调控释放所致。我们的结果表明，Hoxa13通过减少Gli3转录并通过扩展5'Hoxd第二表达阶段来逐步启动手指1的形成，从而在手板中建立前后对称性。我们的工作揭示了Gli3和Hox13旁系同源物之间的相互拮抗作用，这在发展和进化的背景下对Hox和Gli3基因调控具有重要意义。Gli3转录增加引起的反过来，这是由于Hox13旁系同源物对Gli3调控序列施加的负调控释放所致。我们的结果表明，Hoxa13通过减少Gli3转录并通过扩展5'Hoxd第二表达阶段来逐步启动手指1的形成，从而在手板中建立前后对称性。我们的工作揭示了Gli3和Hox13旁系同源物之间的相互拮抗作用，这在发展和进化的背景下对Hox和Gli3基因调控具有重要意义。我们的结果表明，Hoxa13通过减少Gli3转录并通过扩展5'Hoxd第二表达阶段来逐步启动手指1的形成，从而在手板中建立前后对称性。我们的工作揭示了Gli3和Hox13旁系同源物之间的相互拮抗作用，这在发展和进化的背景下对Hox和Gli3基因调控具有重要意义。我们的结果表明，Hoxa13通过减少Gli3转录并通过扩展5'Hoxd第二表达阶段来逐步启动手指1的形成，从而在手板中建立前后对称性。我们的工作揭示了Gli3和Hox13旁系同源物之间的相互拮抗作用，这在发展和进化的背景下对Hox和Gli3基因调控具有重要意义。